[发明专利]制备改进的白三烯对抗剂的方法无效

专利信息
申请号: 88106048.8 申请日: 1988-08-12
公开(公告)号: CN1013769B 公开(公告)日: 1991-09-04
发明(设计)人: 弗朗西斯·帕特里克·卡尔;罗伯特·德莱恩·迪拉德;温斯顿·斯坦利·马歇尔;多丽丝·埃尔弗里德麦卡洛 申请(专利权)人: 伊莱利利公司
主分类号: C07D257/04 分类号: C07D257/04;A61K31/41
代理公司: 中国专利代理有限公司 代理人: 汪洋
地址: 美国印*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 制备 改进 白三烯 对抗 方法
【说明书】:

本发明涉及选择性白三烯对抗剂的新颖化学物质,它们可用于治疗变应性的疾病,如用于治疗气喘病。

在肺的变应性反应研究领域中,所得资料表明,各种疾病的病状同由脂肪氧合酶作用所形成的花生四烯酸衍生物有关。人们已把其中一些花生的烯酸代谢物归类称作白三烯的eicosatetraenoic酸属的成员。现在还认为这些物质中的其中三种就是先前称为过敏性慢反应物质(SRS-A)中的主要成分。

在过去的十年中,已重视起对白三烯与各种临床病状并系的研究。前几年所获得的资料表明,在患有慢性支气管炎病者的痰中存在有白三烯(Turnbull等人,LancetⅡ,526(1977))和在囊纤维变性患者的痰中也含有白三烯(Cromwell等人,LancelⅡ,164(1981)),从而启示了白三烯在这些疾病的病理学中所处的地位。而且,最近路易斯和其同事[Int.J.Immunopharmacology,4,85(1982)]在风湿病样的滑液中检测到与抗体进行抗原反应得到LTD的物质。这可以证明白三烯渗透因素的存在,再加上LTB都增大了发病关节的炎症病变。

为了能治疗与过量白三烯有关而引起的各种病状,已制备出白三烯受体的各种对抗剂,例如可参见美国专利号4,661,505。

本发明提供了具下式Ⅰ的化合物和其药物上可接受的盐

式中:

R1是C1-C3烷基;

R2是C1-C6烷基或C3-C6链烯基;

R3是氢原子,氮,溴,硝基或-NRaRb基,其中Ra和Rb可相同或不同,其为氢原子,C1-C4烷基,苯基,苄基或C1-C4酰基;

R4和R5可相同或不同,其为氢原子或C1-C3烷基;

W是1至6;

Z是O,S或式-NRe的基(其中Re是氢原子,C1-C4烷基,C1-C4酰基,苯基或苄基);

n是0至6;

Rc和Rd可相同或不同,其为氢,羟基,卤或通式为-O-(C1-C6烷基)的醚基;

[Tet]为下式的取代1H-或2H-四唑基:

或中:

L是1)C1-C10亚烷基;或

2)下式的基团

或中Y是1至3(苯基键接于A);

A是1)5-(四唑基);

2)羧基;

3)-NRfRg,其中Rf和Rg可相同或不同,其为氢原子,C1-C4烷基,苯基,苄基或C1-C4酰基;或

4)下式的基团

其中q是0,1或2和Rh是C1-C4烷基,苯基或苄基。

本发明还提供含有式Ⅰ化合物和药物上可接受的载体的药物组合物。还提供了专门治疗气喘病的方法,以及通常用于治疗由白三烯C4,D4和E4过量释放所引起的疾病的方法。

在式Ⅰ中,术语“C1-C6烷基”表示1至6个碳原子的直链和支链脂族基,如甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,异戊基,仲戊基,仲异戊基(1,2-二甲基丙基),叔戊基(1,1-二甲基丙基),己基,异己基(4-甲基戊基),仲己基(1-甲基戊基),2-甲基戊基,3-甲基戊基,1,1-二甲基丁基,2,2-二甲基丁基,3,3-二甲基丁基,1,2-二甲基丁基,1,3-二甲基丁基,1,2,2-三甲基丙基,1,1,2-三甲基丙基等。在术语“C1-C6烷基”的定义范围内包括术语“C1-C4烷基”和“C1-C3烷基”所定义的内容。

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