[发明专利]咪唑烷二酮衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及在药物化学和化学疗法领域中有价值的那些新的咪唑烷二酮衍生物。较具体地，本发明涉及一组由2，3-二氢吡喃并〔2，3-b〕吡啶环系衍生物的螺-杂咪唑酮化合物。在治疗中，这些新的化合物可有效地用于控制由于糖尿病引起的某些慢性并发症（如糖尿病的白内障，视网膜病和神经病。

为获得新的更为理想的口服抗糖尿病药，多年来，研究人员始终将主要精力放在努力合成一类能降低血糖水平的新化合物的目标上，近来，他们又对有机化合物在预防或阻止某些糖尿病的慢性并发症（如糖尿病性白内障、神经病和视网膜病等）方面的作用进行了若干研究。例如：K.Sestang等人在美国专利号3，821，383中揭示的某些醛糖还原酶抑制剂如1，3-二氧-1氢-苯基〔d，e〕异喹啉-2（3H）-乙酸及其某些紧密相关的衍生物，虽然还未知其是降血糖的，但它们对于上述这些用途是有效的。这些化合物通过抑制醛糖还原酶的酶活性而起作用，该酶主要在人体使醛糖（如葡萄糖和半乳糖）催化还原成相应的多元醇（如：山梨醇和半乳糖醇）。这样，就能预防或减少糖尿病受治疗者的眼球晶状体中半乳糖的有害的累积以及在眼球晶状体、视网膜、周围神经系统和肾中山梨醇的有害累积。由于本领域专业人员已知在眼睛的眼球晶状体中存在多元醇会导致形成白内障并损害眼球晶状体的清澈，因此，上述化合物能控制某些慢性糖尿病并发症，包括那些损坏眼睛性能的疾病。

本发明涉及新的螺-杂咪唑烷酮化合物，该化合物作为醛糖还原酶抑制剂可有效地用于控制糖尿病受治疗者中出现的某些慢性并发症。更具体地，本发明的新化合物是选自包括下式的螺-酰亚胺，螺-噁唑烷二酮，螺-噻唑烷二酮和螺-咪唑烷二酮及其与药物上可接受的阳离子形成的碱盐：

其中X为氢，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄烷硫基;Z为亚甲基，氧，硫或亚氨基;Y为氧或硫;R为氢或C₁-C₄烷基，并且-A-B-D-E-表示-N-CH-CH-CH-，-CH-N-CH-CH-，-CH-CH-N-CH-或-CH-CH-CH-N-或它们的N-氧化物衍生物。这些新化合物是醛糖还原酶抑制剂，并因之具有减少或抑制糖尿病受治疗者的眼球晶状体、视网膜、肾和周围神经中山梨醇的形成。

特别有意义的本发明的一组化合物是那些通用结构式中X，Y和R各为上述定义，Z为亚氨基，和-A-B-D-E-表示-N-CH-CH-CH-的化合物。该组中优选的化合物包括那些其中X为氢，氟，氯或溴，Y为氧和R为氢或甲基的化合物。特别优选的成员包括那些其中X为氯或溴和R为甲基的化合物。

另一组有意义的本发明化合物是那些上述结构式中X为氢，氟，氯或溴，Y为氧，Z为亚氨基，R为上述定义和-A-B-D-E-表示-N-CH-CH-CH-的N-氧化物衍生物的化合物。该组中优选的化合物包括那些X为氯和R为氢或甲基的化合物。

下述一类的本发明化合物的典型的和优选的成员是格外有意义的，如：（+）-顺式-6′-氯-2′，3′-二氢-2′-甲基-螺-〔咪唑烷-4，4′-4′H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶〕-2，5-二酮（这里的顺式（cis）是指′-甲基和4′-NH-是在吡喃环的同一侧），（+）-反式-6′-氯-2′，3′-二氢-2′-甲基-螺-〔咪唑烷-4，4′-4′-氢-吡喃并〔2，3-b〕-吡啶〕-2，5-二酮（这里的反式（trans）是指2′-甲基和4′-NH是在吡喃环的相反侧），（+）-顺式-6′-氟-2′，3′-二氢-2′-甲基-螺-〔咪唑烷-4，4′-4′H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶〕-2，5-二酮，（+）-顺式-6′-溴-2′，3′-二氢-2′-甲基-螺-〔咪唑烷-4，4′-4′氢-吡喃并〔2，3-b〕吡啶〕-2，5-二酮，（4′S）（2′R）-6′-氯-2′，3′-二氢-2′-甲基-螺-〔咪唑烷-4，4′-4′氢-吡喃并〔2，3-b〕-吡啶〕-2，5-二酮和（4′S）（2′R）-6′-氯-2′，3′-二氢-2′-甲基-螺-〔咪唑烷-4，4′-4′-氢-吡喃并〔2，3-b〕-吡啶〕-2，5-二酮-8′-氧化物。这些关键化合物除了在降低糖尿病受治疗者的坐骨神经，视网膜和眼睛球状体中山梨醇的含量方面特别有效外，它还是有效的醛糖还原酶抑制剂。