[发明专利]通过粘膜给药的配方及其制备方法

说明书

本发明是有关药物的非肠内的、通过粘膜的途径给药的领域。具体地本发明是有关适于口粘膜、直肠或鼻腔给药的新的药物制剂及此种制剂的制备方法。

尽管药物的非侵入性的给药方法，如口服、口粘膜或直肠的药物给药方法对病人来说无疑地是非常便利的，而肠胃外的药物输送通常认为是最有效的。特别是当药物不活泼或很难为胃肠消化道所吸收时，和药物在口服给药之后立即受到肝脏的代谢作用，在这些情况下通常使用胃肠外给药。

很明显，胃肠外的给药方法很不方便的，如需要消毒输送器械、痛苦、刺激和由于反复的注射引起的，最终导致可能的组织损伤和潜在的传染的危险。因此，另外的类似于胃肠外的可以避免立即肝脏代谢给药方法曾经探索过。这类潜在的可允许的替换方法的例子，是通过口粘膜、直肠或鼻腔给药的方法。而这类非侵入性的给药方式按一般的经验来说药物的生物有效性是极难预期的，它极大程度上取决于如下的一些因素，如输送途径的实际选择、药物的化学性质和合适的吸收促进剂或载体的选择。

各种药物的直肠给药如栓剂已长期存在于医学实践中。通过直肠途径的给药方式，容许药物直接进入循环，而不需首先通过肝脏。这已为A.G.de    Boer及其合作者关于Propranolol的工作所表明（J.Pharm.Pharmacol.33，（1981）50）。Propranolol也可从鼻腔吸收。其所达到的血液中的水平大约相等于静脉给药的方法，也同样相当于黄体酮的鼻腔给药的情况。

分子量高达大约1KD（千道尔顿）的医药活性剂的鼻腔给药配方的其他例子也已为人们所知。例如含有麦角肽生物碱的组合物溶于乙醇水溶液以气雾剂形式给药（瑞士专利636011号）医药活性胺与脂肪酸形成的盐（加拿大专利988852号）和儿茶酚胺悬浮于脂肪酸（或酯），以聚氧乙烯乳化（欧洲专利公开0160501A号）。

最近十多年来一批多肽药物（主要为合成的）已经得到发展。一般地说，多肽由于它的在消化道的不完全吸收和对消化的不稳定性，曾经以非胃肠道方式给药。这可能就是在近年来为什么多肽的透过粘膜和特别是鼻腔给药的特别研究得到加强的原因。曾经发现尽管一些较小的多肽（大约最多10个氨基酸残基）以简单的水溶液配方可以通过鼻腔合理地得到很好的吸收，但一般说来大分子多肽的鼻腔生物有效性会变得既不完全又易于变化，且随着其分子量的增加而更为严重。（见L.Illum：Archiv    for    Pharmaciog    chemi    94（1987），127-135）。

从克服通过粘膜输送、特别是鼻腔输送含有大分子多肽的组合物所遇到的不利的观点，外加的一种具有生物可容性的吸收促进剂已经发明，特别是对液体配方的所谓增强剂和对固体配方的粉状载体。

在这方面有参考价值的文献是欧洲专利公开0111841A号，它披露了胆汁酸的吸收增强效应和美国专利4476116号，它使用如EDTA的螯合剂。

适合于胰岛素输送的通过粘膜的配方，自然被胰岛素缺乏糖尿病人非常乐意地选为现在可得到的非肠内给药的制剂，如果胰岛素能从所选择的体腔合理有效和恒定地被病人吸收的话。对于这种配方已经发明了各种吸收增强剂，主要是表面活性剂。

在甘胆酸钠存在下，胰岛素的口粘膜给药的有限度的吸收曾经在狗身上观察到（M.Ishida    et    al.，：Chem.Pharm.Bulletin    29（1981），810-816）.类似的结果也曾经从直肠给药得到过，不论是有表面活性剂存在或是无表面活性剂存在（T.Nishitate    et    al.：Journ.Pharm.Sciences    69（1980），744-745）。

离子型或非离子型表面增强剂，诸如胆汁酸盐和聚氧乙烯高级醇醚类，引入鼻腔给药的配方中已在英国专利1527605号被公开，同时一种特定的聚氧乙烯高级醇醚-聚氧乙烯-9-月桂醚的使用也已在下述文章中被描述;R.Salzman    et    al.New    England    J.of    Med，312（1985），1078-1084。其他的增强剂例如牛磺-双氢梭链孢酸的盐曾在美国专利4548922号中被公开。