[发明专利]取代的N-(1-烷基-3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺的制备方法

权利要求书

1、一种制备下式化合物及其N-氧化物形式，药物上可接受的酸加成盐形式立体异构体形式的方法，

(Ⅰ)

其中R¹为氢，C_1-6烷基，芳基C_1-6烷羰基，C_1-6烷氧羰基，芳氧羰基，氨基C_1-6烷基，一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基，氨基羰基，一或二(C_1-6烷基)-氨基羰基，吡咯烷基羰基或哌啶基羰基；

R²为氢或C_1-6烷基；

R³，R⁴和R⁵各自独立地为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，囟，羟基，氰基，硝基，氨基，三氟甲基，一或二(C_1-6烷基)氨基，氨基羰基，芳羰基氨基，C_1-6烷羰基氨基，C_1-6烷羰基，C_1-6烷羰氧基，氨基磺酰基，C_1-6烷基氨基磺酰基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷硫基，巯基，芳基C_1-6烷氧基或芳氧基；

R⁶为氢，羟基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤或氨基；

L为下式的基团：

其中AIK为C_1-6链烷双基或C_3-6链烯双基；

Y¹为O，S或NR⁷；所述R⁷为氢或C_1-6烷基；

R⁸和R⁹各自独立地为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，芳基，C_3-6环烷基，芳基C_1-6烷基或(C_3-6)C_1-6烷基；其附带条件是当R⁷为氢时必须R⁸和R⁹不为氢；

R¹⁰为C_1-6烷基，C_3-6环烷基，芳基C_1-6烷基，C_1-6烷氧基或(C_3-6环烷基)C_1-6烷基；

R¹¹为芳基，芳基C_1-6烷基，C_1-6烷氧基或(C_3-6环烷基)C_1-6烷基；

R¹²为C_1-6烷基，芳基或芳基C_1-6烷基；

R¹³为C_1-6烷基，C_3-6环烷基，芳基，芳基C_1-6烷基或(C_3-6环烷基)C_1-6烷基；

R¹⁴为芳基C_1-6烷基其中C_1-6烷基部分有羟基或C_1-6烷羰氧基取代，以及芳基是由1，2或3个取代基任意取代的苯基，该等取代基分别选自囟，羟基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，氨基磺酰基，C_1-6烷羰基，硝基，三氟甲基，氨基，氨基羰基和苯基羰基，

该方法的特征在于：

(a)在反应惰性的溶剂中，任意地在碱和/或碘化物盐的存在下，将式H-D(Ⅱ)哌啶与式L-W(Ⅲ)中间体进行N-烷基化，其中W表示一个活性离去基团，L定义如上，D代表下式基团：

其中R¹-R⁶定义如上；或

(b)在反应惰性的介质中，任意地在能形成酰胺的试剂存在下，将式(Ⅳ)哌啶与式(Ⅴ)羧酸或其官能的衍生物进行反应

其中R¹-R⁶及L定义如上；或

(c)在反应惰性的溶剂中，将式W-C(O)-Y²-ALK-D(Ⅵ)(其中W为活性的离去基团)与式T¹H(Ⅶ)的醇或胺反应，如此制备出式T¹-C(O)-Y²-ALK-D(Ⅰ-a-1)化合物，其中T¹表示下式的基团，以及Y²表示O，S，NR⁷或直接键，D和ALK定义如上，

其中R⁷-R⁹和R¹⁰-R¹²定义如上；或

(d)在反应惰性的溶剂中，将式H-Y³-ALK-D(Ⅷ)哌啶和式T²-C(O)-W(Ⅸ)(其中W为活性离去基团)试剂反应，如此制备出式T²-C(O)-Y³-ALK-D(Ⅰ-a-2)化合物，其中T²表示下式基团并且Y³表示O、S或NR⁷，且D和ALk定义如上；

其中R⁷-R⁹和R¹²-R¹⁴定义如上；或

(e)在反应惰性溶剂中，将式O=C=N-ALK-D(Ⅹ)的异氰酸酯与式T³-H(Ⅺ)的醇或胺反应，如此制备出式T³-C(O)-NH-ALK-D(Ⅰ-a-3)化合物，其中T³表示下式基团，且D和ALK定义如上；

其中R⁸、R⁹和R¹²定义如上；或

(f)在反应惰性溶剂中，将式R⁹-N=C=O(Ⅻ)的异氰酸酯与式H-Y³-ALK-D(Ⅷ)的哌啶反应，如此制备出式R⁹-NH-C(O)-Y³-ALK-D(Ⅰ-a-4)化合物，其中Y³表示O、S或NR⁷且R⁷和R⁹、D和ALK定义如上；或

(g)在反应惰性溶剂中，将式T⁴-C(O)-OH羧酸或其官能衍生物与式H-Y³-ALK-D(Ⅷ)哌啶反应，如此制备与式T⁴-C(0)-Y³-ALK-D(Ⅰ-a-5)化合物，其中T⁴表示式R¹³或R¹⁴-基团，并且Y³为O、S或NR⁷；且R¹³、R¹⁴和R⁷，D和ALk定义如上；或

(h)在反应惰性的溶剂中，将式H-D(Ⅱ)的化合物与式L′=O(ⅪⅩ)的酮或醛进行还原N-烷基化，其中L′=O是按式L-H其中在所述C_1-6链烷双基或C_3-6环链烷双基上的两个成对氢原子被=0取代的化合物，如此制备出式(Ⅰ)化合物，其中D和L定义如上；或

(i)在反应惰性介质中，将式(ⅩⅩ)7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷与式(ⅩⅪ)苯甲酰胺反应，

其中L和R²-R⁶定义如上，如此制备出(Ⅰ-b-1)化合物，

其中L和R²-R⁶定义如上且在哌啶环的3位和4位取代基是反式构型，并可以用R^1-aW(ⅩⅫ)试剂任意O-烷基化或O-酰化(Ⅰ-b-1)化合物，其中W表示活性离去基团，如此制备出下式化合物，

(Ⅰ-b-2)

其中R^1-a为如R¹定义，其前提是R^1-a不能为氢；或(j)将式(ⅩⅫ)哌啶酮与式(ⅩⅪ)酰胺反应，

其中L和R¹定义如上，如此制备出下式化合物，

其中在哌啶环3位和4位的取代基是顺式构型；其中R¹-R⁶、L定义如上；

或按本技术领域已知的基团转化方法，任意地将式(Ⅰ)化合物转化成各个另外的化合物；并如有需要，用合适的酸将式(Ⅰ)化合物转化为有治疗活性的非毒性酸加成盐形成，反之，可以用碱处理将该酸加成盐转化成该游离碱形式；和/或制备式(Ⅰ)化合物的立体化学异构体形式，和/或制备其N-氧化物形式。