[发明专利]新型同多肽及其制备方法

说明书

本发明涉及二氨基单羧酸的新型同多肽、其盐类、旋光异构体及其外消旋体。此外，本发明还涉及制备这些化合物的方法。

更具体地讲，本发明涉及二氨基一元羧酸的同多肽，其结构如通式（Ⅰ）所示

式中

R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自代表氢或C_1-4烷基（进一步地讲代表低级烷基），

r为10-400的平均值。

m为0-10的整数，

n为0-10的整数。

上式中各取代基可以相同或不同。

人们都知道，二氨基一元羧酸的同多肽在自然界中很少见：它存在于某些肽抗菌素内、细菌细胞壁内、若干蛋白质的交联键内和Clavicepamines之中。其中某些表现出生物效应并且也可采用微生物方法制备。

按照日本的研究结果，由25-30个通过异肽键彼此连接在一起的单体单元组成的L-赖氨酸聚合物可通过链霉菌产生〔Shima和Sakai：《农业生物化学》45，2503（1981）〕。这种聚-ε-L-赖氨酸能够使各种噬菌体钝化《Shima等人：《农业生物化学》46，1917（1982）〕，并且可应用生物合成方法制备该物质〔Sima等人：Nippon    NogeKagaKu    Kaishi    57，221-226（1983）〕。

Clavicepamines为由麦角的腐物寄生培养物（麦角菌）分离出的富含有赖氨酸的碱性蛋白质，对人体用药很重要。这些蛋白质可被化学分离为分子量为2，000-17，000并且赖氨酸含量为30-95%（摩尔）的化合物。其生物检测结果表明具有细胞增生延迟效果，所以它们能够抑制动物肿瘤的生长，而实际应用中又不会产生有毒的副作用（TycKaK：学术论文，1978）。

结构测定的结果表明，ε-赖氨酸（多）肽为Clavicepamines的基本结构单元〔SzoKan，Kelemen和ToroK：J.Chromatogr：283（1986）〕。在所期望的Clavicepamines生物效果中聚异赖氨酸结构单元所起的作用至今仍是未知的。

合成聚-L-异赖氨酸、其与氨基酸形成的酰化衍生物以及聚-β-L-α，β-二氨基丙酸的抗病毒活性已被印度研究人员测定。结果发现，这些多肽不仅具有抗病毒活性，同时具备诱发CAM培养物中类似于干扰素的抗病毒因子的能力〔印度《实验生物学杂志》 20，227（1982）;“印度化学杂志”21B，483（1982）〕。

为了研究化学结构与生物效果间的关系，本发明的目的是以工业规模生产具有给定分子量和低多分散性，由10-400个单元组成的、L-二氨基-元羧酸的异肽。对所需化合物的基本要求是纯度高、多分散性低和立体化学纯度高。

众所周知，生物聚合物所产生的效果受其分子量分布的影响很大。由于不同的旋光异构体具有对立的及不同的生物效果，例如动物肿瘤的生长会受到D-精氨酸的抑制，但是L-精氨酸会对其起到促进作用，因此，氨基酸的构型非常重要〔Szende和TyihaK：Lancet    2546，824（1968）：Szende：学术论文，1974〕。外消旋混合物或外消旋聚合物不能表现出原有的、适宜的生物效果。