[发明专利]新的氟甲氧苯基二氢吡啶、其制备方法和其在药物方面的应用

说明书

本发明涉及新的通式（Ⅰ）的氟甲氧苯基二氢吡啶，其几种制备方法和其在药物方面，特别是在具有增强心肌收缩力作用的血液循环促进剂方面的应用。

业已公开1，4-二氢吡啶具有血管扩张性质并可用作冠状动脉扩张剂和抗高血压药（对比文献：英国专利1，173，062和1，358，951;DE-OS（德国已公布的说明书）2，629，892和2，752，820）。此外，已知1，4-二氢吡啶能抑制平滑肌和心肌的收缩力并可用于治疗冠状动脉疾病和血管疾病（对比文献Fleckenstein，Ann.Rev.Pharmacol，Toxicol.17，149-166（1977）。

又知道3-硝基二氢吡啶除了增强心肌收缩力作用外，通常还对冠状血管具有不期望的缩窄作用的缺陷〔Schramm        et        al.，Nature        303，535-537（1983）〕）也参见DE-OS（German        PuPlished        Specification）3，447，169）。

仅知道二氢吡啶的上述这些性质，并不能预见到本发明化合物具有增强心肌收缩力而对血管实际上并无影响的作用。

本发明涉及通式（Ⅰ）的新的氟甲氧苯基二氢吡啶，

式中，R为氢或氟。

R具有上述定义的本发明式（Ⅰ）的化合物，可通过下列反应制得：

〔A〕使式（Ⅱ）的醛和式（Ⅲ）的硝基丙酮或其式（Ⅳ）的诺文葛耳缩合产物和通式（Ⅴ）的氨基巴豆酸酯反应，如在有惰性溶剂存在下反应，则更为合适，

式中，R具有上述定义，

或

〔B〕按已知方法，通过使式（Ⅵ）的二氢吡啶同式（Ⅶ）的任意活性的癸醇反应，如用活性酸衍生物反应，则更为合适，

式中，R具有上述定义。

式中，Y为羟基或诸如卤素、-O-SO₂O-（CH₂）₉-CH₃等之类的一种活性基团，或通过

〔C〕使式（Ⅱ）的醛和式（Ⅷ）的乙酰乙酸酯或其式（Ⅸ）的诺文葛耳缩合产物同硝基丙酮和铵盐如乙酸铵反应，如在有惰性溶剂存在下反应，则更为合适，如有需要，可用常规方法如在手性固定相上进行色谱层析，以拆解所得到的二氢吡啶，

式中，R具有上述定义。

根据所用起始物质的类型，用A-C的方法，通过下列各反应式，可说明外消旋化合物的合成：

＊＝二环己基碳化二亚胺

本发明化合物以立体异构体存在，它呈镜像构型（对映体）。本发明既涉及具有增强心肌收缩力作用的对映体又涉及外消旋体。外消旋体可用已知方法拆解为立体异构的均相成分（对比文献E.L.Eliel，Stereochemistry        of        Carbon        Compounds.McGraw        Hill，1962，或DE-OS（German        Puplished        Specification）3，447，169）。

适用于方法A和C的稀释剂都是惰性有机溶剂，最优选的溶剂包括诸如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇之类的醇;诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或乙二醇-乙醚或乙二醇乙醚之类的醚;冰醋酸、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或六甲基磷三酰胺或甲苯等。

适用于方法B的稀释剂，除了醇类之外，其它有机溶剂都与方法A和C的相同。方法B中优选使癸醇（Y＝OH）同任意活性的二氢吡啶酸衍生物反应或使活性癸醇（Y≠OH）同二氢吡啶酸或其盐反应。

方法A-C的反应温度可在相对宽的范围内变化，反应通常在10℃-200℃，最好为20℃-150℃下进行。

按本发明方法反应时，参与反应的各物质可以任意比例，但是，通常采用摩尔量的反应剂进行反应。