[发明专利]持效性制剂的制备方法

说明书

本发明涉及一种控释的药物制剂的其制备方法。

现有技术中对于在持续时间内释放药物的种种技术至今已为公知。例如，欧洲专利公告No.149920揭示了一种能控制地吸收的药物的配方。它包括一种丸药，具有(i)与有机酸和润滑剂相结合的地尔硫所组成的芯子及(ii)在水介质中释放地尔硫的外层膜。另外，把吡那地尔(pinacidil)制成一种制剂，系通过用肠溶聚合体诸如甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯甲酯共聚物在含吡那地尔的芯子上包衣，然后再将含吡那地尔的外层包覆在芯子的表面上制得。(化学文摘，102，172261g(1985)，日本专利公告(待批)No.4120/1985)。

控释制剂是口服后能迅速地得到治疗上有效的血药浓度并且同时能在持续的时间内保持如此有效的血药浓度水平的制剂。本发明的一个目的是提供一种控释制剂的较为简单的制备方法。(与已知方法相比)

换句话说，根据本发明规定控释的药物制剂主要是包括一个含有药物的芯子物质、一层由乙基纤维素和疏水物质组成的内包衣层以及含有药物的外包衣层。

在所说的控释制剂的制备中，可用药物活性化合物或药物活性化合物与诸如稀释剂、粘合剂、润滑剂和抗凝集剂的赋形剂的混合物作为含有药物的芯子物质。芯子物质以颗粒形式或细颗粒形式使用较好，细颗粒的粒度直径为300微米-2000微米，直径为500-850微米更好。虽然在一些已知方法中使用疏水的芯子物质以延缓药物从制剂中释放，但本发明的芯子物质其疏水性不是必需的，并且水溶性和水不溶性的芯子物质在本发明中均可使用。因此，在该领域中常规使用的广泛的各种赋形剂包括稀释剂、粘合剂、润滑剂或抗凝聚剂可用作制备本发明的芯子物质。可在本发明中使用的稀释剂包括，例如，诸如蔗糖、乳糖或甘露糖醇的糖类、淀粉、结晶纤维素、磷酸钙、硫酸钙、乳酸钙和右旋糖。粘合剂包括，例如，聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、山梨醇、甘露糖醇、羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、聚乙二醇、阿拉伯胶、明胶、琼脂和淀粉。此外，滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、硬脂酸、蜡、氢化油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁可较好地用作润滑剂或抗凝聚剂。

在本发明中，含有药物的芯子物质可根据常规方法容易地制得。例如，通过将药物和适当的赋形剂混合(即是，稀释剂、粘合剂、润滑剂等)，然后用湿挤出制粒作用将混合物制粒，滚动制粒或用Remington′s药学科学(pharmaceutical sceinces)17版1603-1632(马克出版公司，1985)中所述的流化床制粒，所说的含有药物芯子物质可被制得。换言之，含有药物的芯子物质可根据滚动制粒作用，全包衣或流化床包衣法，该方法在Remingt0n′s药学科学第17版1633-1643中有所描述，进行制备。例如，把一种粘合剂溶于溶剂中(如水、低级烷醇诸如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇、诸如丙酮或甲乙酮的低级烷酮、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷或它们的混合物)的溶液喷干惰性载体微粒的表面，在所说的喷入过程中，逐渐向内加入药物和诸如稀释剂或润滑剂的一种或多种赋形剂，这样容易地制得含有药物的芯子物质。在后面的情况中，由蔗糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素或其他惰性材料组成的直径为300微米-1500微米的任何微粒可用作惰性载体微粒。

在含有药物芯子物质的表面上形成内部包衣层的化合物中，乙基纤维素较好地应为水不溶性乙基纤维素，并且其中乙氧基含量约为40-55％，约在43-51％更好，粘度约为4-350厘泊(25℃下在5W/W％的甲苯-乙醇(4∶1)溶液中测定)。

另一方面，水不溶性并易与乙基纤维素相混合的各种广泛材料可用作疏水性物质。疏水性物质的例子包括，滑石粉、诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙的碱土金属硬脂酸盐、氧化钛、沉淀碳酸钙、氧化锌、胶质二氧化硅和其相似物质。在这些中，优选的为滑石粉和碱土金属硬脂酸盐，尤其滑石粉用于本发明最为优选。这些疏水物质以直径0.1微米-100微米细微粒的形式是较好的，0.1微米-20微米直径微粒更好。在制备内部包衣层中，乙基纤维素与疏水物质的优选范围约为1∶1-1∶15(重量比)，约1∶2-1∶4(重量比)则更好。