[发明专利]药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及药物组合物，更具体地说，涉及当其被浸渍于水中时能够迅速崩解并且含有四环素的片剂，涉及用于制备这类片剂的粒剂及其制备方法。

一般人们认为药物在成活的有机体内的治疗作用很大程度上取决于被施用药物的载体。对于口服药剂来说，对其制备的要求特别高。

首先是要求具备高生物利用率：为有机体提供尽可能多的活性物质。在采用含抗生素的组合物治疗传染病时，作为本发明的目的，应使得血液中抗生素含量于尽可能短的时间内达到最适宜数值。

第二是要求在给药时不会因剂型而产生问题。然而，具备最佳生物利用率的剂型往往难以使用，此外，易于使用的剂型往往不能在生物利用率方面令人满意。

片剂具备多种优点：便于配药、贮存、携带和给药。不过，许多患者在吞服片剂时颇感困难，此外，对药物的吸收往往取决于片剂的溶解速度。

药物水溶液或分散液易于被患者提取、被更好地吸收，并且能使血液内的初始药物浓度较高。不过，这种液体制剂不便于下药和携带。通常在被送往药房前的短时间内配制好并在低温下贮存。有时需要在这些液体剂中加入防腐剂。

因此，目前已经研制出所谓的分散片剂，当其被置于水中浸渍时，会迅速地崩解成为药物悬浮液，这样，该片剂兼有干燥和液体剂型的优点。欧洲专利申请EP-A-0181650、德国专利DE1617343和Pham.Pharmac.(1976)，28，234-238均对这类片剂有所描述。然而，这些已知的分散片剂并非令人十分满意，在其被直接摄取时尤为如此，这是因为这些片剂在进人口腔时便崩解，形成吞服时会使人不愉快的糊浆。欧洲专利申请EP-A-0281200描述了适用于某些药物如β-内酰胺抗生素的改进型分散片剂。

四环素，尤其是强力霉素，常常是医嘱药物。不过，目前尚无制备含有四环素的片剂的方法，该片剂不仅便于被吞服，而且能够使其在被浸渍于水中时迅速地以微粒形式分散。

因此，本发明的目的之一是提供一种能够以两种不同的方式被使用的、含四环素的片剂。当其被浸渍于水中时，能够迅速分散，从而产生良好的便于摄取的悬浮液。另外，该片剂便于吞服。

本发明的另一目的是提供一种以工业化规模生产该片剂的简便方法。通过将四环素和特定的助剂组合为一种新的组合物并借助湿造粒法或直接压缩便可达到上述目的。

本发明的片剂至少含有四环素、微晶纤维素或细粒纤维素或二者的混合物、低取代的羟丙基纤维素和增稠剂。

微晶纤维素是用于经过提纯、以晶体粉末(由多孔颗粒构成)形式存在的部分解聚纤维素的俗名。这是一种以(例如)ACICEL而著称的并被广泛应用的助剂。细粒纤维素(例如ELCEMA)也叫粉末状纤维素，是由含纤维的植物材料经机械加工制成的α-纤维素。这是一种普通的药物粘合剂和崩解剂。

本文中的“纤维素产物”是专指微晶纤维素及细粒纤维素及其混合物。微晶纤维素或细粒纤维素的用量以20-60％(重)为佳，更好的是35-50％(重)，尤其是以大约45％(重)为佳。本文中提及的所有百分比均以四环素的重量为基准计。

低取代的羟丙基纤维素可用作崩解剂。这一名称可用来指代普通的药物赋形剂。

增稠剂可以是天然树胶如瓜耳树胶或阿拉伯树胶、或纤维素衍生物如甲基纤维素、乙基纤维素或羟乙基纤维素，不过以羟丙基甲基纤维素(一种具有多种粘度品位的辅助剂)为佳。增稠剂对粘度的影响不大。因此，若增稠剂与水形成浓度为2％的溶液，则于20℃下测定的粘度应该低于50厘泊，以低于10厘泊为佳，最好是约为5厘泊。

增稠剂与低取代羟丙基纤维素协同作用可产生具备准时崩解特性的片剂。这种片剂的崩解速度慢得足以便于吞服，但是当其被浸渍于水中时，又快得足以在60秒钟内产生良好的悬浮液。

低取代羟丙基纤维素及增稠剂的用量总和以10-40％(重)为佳，更好的是20-30％(重)，二者重量之比为3∶1-10∶1。当该重量比为大约5∶1时，所得结果特别好。

该片剂组合物中还可添加其它传统的辅助剂，例如滑移剂(如硅胶和硬脂酸镁)、增香剂和填料(如乳糖和淀粉)。

本发明特别适用于强力霉素，尤其是以水合物(特别是单水合物)形式或任何其它具有足够低的溶解度、完全无味的形式存在的强力霉素。其它适用的四环素有如四环素三水合物、土霉素二水合物和金霉素的钙盐。

本发明的片剂可通过常用的直接压缩法制备。不过，强力霉素-水合物可以不同的结晶习性存在，由于这类压片混合物的流动性和压缩特性不良，从而使造粒过程产生严重的问题。

所以，本发明还提供了基于湿造粒法的压片法，所不同的是使用直接压缩配方的组分，这样便可消除这一问题。