[发明专利]口服头孢菌素衍生物及其制备和应用

说明书

本发明涉及新的头孢菌素衍生物，具体涉及的是口服的新头孢菌素化合物，这些化合物口服时有更好的抗菌活性并通过动物（包含人）消化道显示出高吸收，因此这些化合物可用作临床治疗用的抗菌药。本发明还涉及制备这些新头孢菌素衍生物的方法。本发明还包括含这些新头孢菌素衍生物作活性成份的药用组合物。

已知许多头孢菌素抗菌素对各种革兰氏阳性和革兰氏阴性菌具有高活性。因此用来治疗各种细菌感染。这些已知头孢菌素抗菌素中的一些是通过动物的消化道吸收的，因此它们可口服。口服的头孢菌素化合物有：头孢氨苄，头孢氯，头孢羟氨苄和最近报道的MBY-28100物质（“抗菌素杂志”，第40卷，991页，（1987））。这些口服的头孢菌素化合物一般具有这样的化学结构，即它们头孢烯环上的7位氨基被D-苯基甘氨酸或D-（对羟苯基）甘氨酸酰化。但这些已知口服的头孢菌素对某些种类的细菌仍没有显示出完全令人满意的高抗菌活性，这些细菌是指临床治疗细菌感染疾病的细菌。因此总是需要开发有更强抗菌活性的新头孢菌素化合物并将其用于治疗细菌感染。

本发明者已提供了这样的新头孢菌素衍生物，即头孢烯环上的7位氨基已由免疫修饰化合物forphenicinol酰化，该forphenicinol通过还原天然已知的化合物forphencine来制备（“抗生物杂志”，第35卷，1042页，（1982））。但这些头孢菌素衍生物对各种细菌并没有显示出令人满意的高抗菌活性。

此后，我们做了广泛研究以便通过化学合成提供口服的其它头孢菌素衍生物，因此我们选用了forphenicinol光学异构体（称为D-forphenicinol，即（R）-2-氨基-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙酸（“抗菌素杂志”，35卷，1500页，（1982））作头孢烯环上7位氨基的酰化剂。结果是成功地合成了具有下示通式（Ⅰ）的新头孢菌素化合物，并且我们还发现合成的这些新头孢菌素化合物在体内显示出优良的抗菌活性和高吸收性及尿中高收率。致此，我们完成了本发明。

本发明第一方面是提供一具有通式（Ⅰ）的新头孢菌素衍生物和其药用盐，

其中R¹是低级烷基，低级烷氧甲基或低级链烯基，R²和R³分别是氢或低级烷基。

通式（Ⅰ）中R¹，R²或R³使用的术语“低级烷基”指含1至6个碳原子的烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基等。术语“低级烷氧甲基”指由低级（C₁-C₆）烷氧基取代的甲基，如甲氧甲基，乙氧甲基，正丙氧甲基，异丙氧甲基，正丁氧甲基，异丁氧甲基等。术语“低级链烯基”指含2至6个碳原子的链烯基，如乙烯，顺-正丙烯，反-正丙烯，顺-正丁烯，反-正丁烯等。

式（Ⅰ）头孢菌素化合物的4-位羧基可通过与药用阳离子，如碱金属阳离子（尤其是钠、钾、阳离子）及碱土金属阳离子（如钙、镁阳离子）反应生成药用盐（羧酸盐）。式Ⅰ头孢菌素化合物的4位羧基也可与药用酯化剂形成酯（羧酸盐，酯化剂有低级烷氧烷基（如乙酰氧甲基，1-乙酰氧乙基和新戊酰氧甲基），及低级烷氧羰氧烷基（如1-（乙氧羰氧）乙基），2-苯并（c）呋喃酮基和（5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基）甲基，优选酯化剂是指口服酯化合物后，其可在动物体内快速水解裂开。

本发明式Ⅰ的新头孢菌素化合物的例子如下：

（1）7-[（R）-2-氨基-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙酰氨基]-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸及其药用盐，该化合物由通式（Ⅰ）表示，其中R¹是甲基，R²和R³分别为氢原子（该化合物由后面实例1制备）。

（2）7-[（R）-2-氨基-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙酰氨基]-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸及其药用盐，该化合物由通式（Ⅰ）表示，其中R¹是甲氧甲基，R²和R³分别为氢原子（该化合物由后面的实例2制备）。

（3）7-[（R）-2-氨基-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙酰氨基]-3-乙烯-3-头孢烯-4-羧酸及其药用盐，该化合物由通式（Ⅰ）代表，其中R¹是乙烯基，R²和R³分别为氢原子（该化合物由后面实例3制备）。