[发明专利]腺苷衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及新的腺苷衍生物，其制备方法，含它们的组合物和它们的药物用途。本发明尤其涉及用作脂解抑制剂的化合物。

本发明提供了通式（Ⅰ）化合物和其生理适用盐和溶剂化物;

其中R代表由羟基取代和可任选由C_1-6烷基取代的环戊基环。

可以理解，当R含一或多个不对称碳原子时，本发明包括所有由此产生的非对映异构体和它们的混合物。

举例来说，R有：2-羟基环戊基，2-羟基-2-甲基环戊基和3-羟基环戊基。

当R由C₁₀烷基取代时，优选的取代基是C_1-8烷基（如甲基）。

通式（Ⅰ）化合物的生理适用盐包括与无机酸和有机酸形成的盐，如硫酸盐、磷酸盐、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐，对一甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，氨基磺酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，水杨酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，乳酸盐，戊二酸盐，戊烯二酸盐，乙酸盐和丙三羧酸盐。溶剂化物例如有水合物。

R代表2-羟基环戊或2-羟基-2-甲基环戊基的通式（Ⅰ）化合物是特别优选的通式（Ⅰ）化合物。

本发明优选的化合物是：

N-[（1S，反式）-2-羟基环戊基]腺苷;

N-[（1R，反式）-2-羟基环戊基]腺苷;

和它们的混合物;

N-（顺式-2-羟基环戊基）腺苷;

N-（2β-羟基-2-甲基环戊基）腺苷;

和它们的生理适用盐和溶剂化物。

本发明特别优选的化合物是：

N-[（1S，反式）-2-羟基环戊基）腺苷和N-[（1R，反式）-2-羟基环戊基]腺苷和它们的混合物，尤其是N-[（1S，反式）-2-羟基环戊基）腺苷及它们的生理适用盐和溶剂化物。

动物试验表明本发明化合物是脂解抑制剂，即它们能降低血中游离脂肪酸浓度。因此，该化合物可用于治疗高脂血。另外，由于本发明化合物具有抗脂解活性，该化合物能降低升高的血糖和酮体水平，因此具有治疗糖尿病的价值。因为抗脂解剂有低脂血和血纤维蛋白过少活性，因此该化合物也可显示出抗动脉粥样硬化活性。

本发明化合物通过口服给禁食小鼠能降低其未酯化的脂肪酸浓度，这一点可说明其抗脂解活性。

本发明化合物除有抗脂解作用外，还能通过降低心率和传导独立地影响心脏功能。因此该化合物可用于治疗许多心血管疾病，如心律失常，尤其是其后的心肌梗塞形成，以及心绞痛。该化合物也可抑制血管紧张肽原酶释放，因此可用于治疗高血压和心力衰竭。该化合物也可用作CNS剂（如安眠药，镇静药，止痛药和/或抗惊厥药）。

因此，本发明提供的通式（Ⅰ）化合物或其生理适用盐或其溶剂化物可用于治疗人或动物所患下述疾病：对于这种疾病，降低血中游离脂肪酸浓度和/或降低心率和传导有利于其治疗。

本发明的另一方面是提供了治疗人或动物所患下述疾病的方法：对于这种疾病，降低血中游离酸浓度和/或降低心效和传导有利于其治疗，该方法包括：给患者服用有效量的通式（Ⅰ）化合物或其生理适用盐或其溶剂化物。

可以理解，所谓治疗包括预防以及缓解已有的症状。

本发明再一方面是提供了药物组合物，该组合物至少含有一种通式（Ⅰ）化合物或其生理适用盐或其溶剂化物作活性成分和药用载体或赋形剂。该组合物可按常规方法使用一或多种生理适用载体和/或赋形体配成。

本发明组合物可以制成用于口服、向颊、非肠道或肠道给药的形式或配制成适用于吸入或吹入法给药的形式，优选口服。

对人（体重约70Kg）给予本发明化合物的推荐剂量为每单位剂量2mg至2g活性成分，优选10mg至1g活性成分，每日服用例如1至4次。可以理解，根据患者的年龄和状况可能需要对给药剂量进行常规的调整。给药剂量也取决于给药的途径。

本发明还有一方面是用通式（Ⅰ）化合物或其生理适用盐或其溶剂化物来制备用于治疗人或动物所患下述疾病的药物：对于这种疾病降低血中游离脂肪酸浓度和/或降低心率和传导有利于其治疗。

通式（Ⅰ）化合物和其生理适用盐或其溶剂化物可通过下文所述方法制备，该方法构成了本发明又一方面。在下面的说明中，除非另有说明，R如通式（Ⅰ）化合物中所定义。

根据方法（A），通式（Ⅰ）化合物可如下制备：在碱性条件下，通式（Ⅱ）化合物或其保护起来的衍生物[其中L代表离去基团，如卤原子（如氯原子），或三甲基甲硅烷氧基]与通式RNH₂