[发明专利]化合物

说明书

本发明涉及新的聚苯乙烯阴离子交换聚合物、其制备方法、用于其制备的中间体、含有该聚合物的药物组成及用于降低人血浆中胆固醇水平的用途。

冠心病（CHD）是当今社会最为严重的健康问题之一，全世界对流行病的研究表明CHD的发病率与一些独立的风险因素有关，具体地说，例如：高浓度的血清胆固醇（血胆固醇过多症）。这些不利因素会导致动脉粥样硬化，在严重的情况下，最终还会导致间歇性跛行、脑血管机能不全、血栓形成及心博停止。

已知离子交换聚合物，特别是聚苯乙烯聚合物可用做螯合剂以结合肠道中未吸收的胆汁酸和盐，形成复合物然后在粪便中排出。这种螯合导致通过肠肝循环重新回到肝中的胆汁酸的数量减少。而由肝胆固醇合成取代的胆汁酸将耗尽肝胆固醇，调节肝LDL受体，然后降低血浆胆固醇水平。这些螯合聚合物被认为可用于治疗血胆固醇过多，并且现已证实用胆汁螯合剂减少血清胆固醇对预防冠心病发作具有良好的作用。

本领域已知具有这种螯合活性的聚苯乙烯聚合物一般为那些具有二或三低级烷基铵基，如三甲基铵基。例如，英国专利1286949公开了一系列具有5-20%交联度的大孔隙聚苯乙烯聚合物，英国专利1579490公开了一系列交联度为8-20%的微孔隙聚合物。此外，英国专利2026501公开了一系列具有特殊的吸水容量，即含水为69～73%（聚合物重量）的特别的聚苯乙烯聚合物。在以上的每个例子中，聚苯乙烯聚合物都具有二或三低级烷基铵基，特别是三甲基铵基团。

考来烯胺（英国专利929391）是一个基于聚苯乙烯聚合物的一种特殊试剂，目前用于通过结合肠道中的胆汁酸而降低人血清胆固醇水平。考来烯胺是一种交联的阴离子交换聚苯乙烯聚合物，它具有结合到聚合物骨架上的可离子化的三甲基铵基团。但是，使用该试剂会产生一些不必要的副作用，例如，它不好吃，但又必须大量服用（每天高达36g），所以在某些情况下会造成胃气胀、便泌及其它肠道副作用。此外，就须要用的聚合物的量而言，其结合胆汁酸的能力是不够的。

因此，本发明的目的是提供可克服现有的螯合剂缺点的化合物，提供用于降低人血清胆固醇水平的改进的胆汁酸螯合剂。

因此，本发明首先提供结构（Ⅰ）的聚苯乙烯聚合物

其中，

R¹为一个饱和或不饱和的C₆-C₂₀的烷基;

R²和R³为相同或不同，各个为C₁-C₁₄的烷基;

X^-为一个生理上可接受的相反离子;

a、b和c是一些数目，它们为在所述聚合物中以随机分配形式存在的这些单位的相对摩尔百分比，（b）的摩尔百分比从约0.5到10，（c）的摩尔百分比从约30到99;

n为所述聚合物中重复单位数;

适当的R¹为饱和或不饱和C₆-C₂₀烷基。R¹为饱和C₆-C₂₀烷基较好。优选的是R¹为饱和C₈-C₁₄烷基;最优选的是C₁₂烷基，特别是不分歧的C₁₂烷基。

适当的R²和R³一般为相同或不同的基团，都是C₁-C₄烷基;较优选的是它们为相同的基团;最优选的是R²和R³同为甲基。

适当的（b）一般为所述聚合物的约0.5-10摩尔百分比，较优选的（b）是为所述酆衔锏脑?-8摩尔百分比;最优选的是约1-4摩尔百分比。

适当的X^-一般为生理上可接受的相反离子如硫酸根、碳酸氢根、碳酸根、甲酸根、乙酸根、磺酸根、丙酸根、丙二酸根、琥珀酸根、苯果酸根、酒石酸根、柠檬酸根、马来酸根、延胡索酸根、抗坏血酸根、葡糖酸根、磷酸根，或卤离子，或氨基酸阴离子如天冬氨酸或谷氨酸。更适合的X^-为磷酸根、硫酸根或卤离子较好;优选的是卤离子，特别是氯离子。

n是一个数，它为所述聚合物中的重复单元的数目。由于三维交联，不能给n以精确的数目，但在任何情况下，n都将大于1，000。