[发明专利]制备用于超声造影的微粒和超声波造影剂的方法

说明书

本发明涉及由微粒制成的超声波造影剂及其制造方法和在诊断治疗中的应用。

公众已知，通过外围注射含有很小气泡的溶液，可以进行心脏的超声波造影(Roelandt J.Ultrasound Med.Biol.8：471-492，1982)。这种气泡通过摇动、其他搅拌方法或加入二氧化碳等可保持在生理上能耐受的溶液中。但是由于气泡的数量和大小并不标准，所以它们不能充分地再生。而且通常都不稳定，致使它们存在的时间很短。它们的平均直径大多数均超过红血细胞的大小，因此不可能通过肺部毛细血管对左心脏、肝、肾或脾等器官进行造影。此外，由其所产生的超声回声是由许多互相不能分开的过程组成，例如气泡的形成、聚结和溶解，所以也不适宜于作定量表示。由于这些原因，采用这类超声波造影剂来测量造影过程，以获得心肌变换时间的诊断是不可能的。为此，需要有一种造影剂，其分散体不具有特殊的动力学。

其次，还有一种颗粒状超声波造影剂(Ophir，Gobuly，Mc Whirt，Maklad，Ultrasonic Backscatter from Contrast-producing CollagenMicrospheres，Ultrasonic Imaging 2：66-67，1980)。此外，还有一种高密度溶液作为超声波造影剂使用(Ophir，Mc Whirt，Maklad，AqueousSolutions with High Speed of Sound，Ultrasonic Imaging，3：323-329，1981)。公众还知道，有一种可用作超声波造影剂的乳剂(Mattrey，Andre，Ultrasonic Enhancement of Myocardial Infarction withPerfluorcarbon Compounds in Dogs，Am J.Cardiol 54：206-210，1984).

由此可知，元气体造影剂的总数量也非常之少。含气体配制品的缺点是在体内的稳定性极差。此外，气泡的大小多数都不标准。在外周静脉注射后，在动脉血管系统中通常都不能获得充分的造影效果。

在EP A 2123235和0122624两文中介绍了含气泡的超声波造影剂，这种造影剂可以通过肺部毛细血管。因此具有良好的造影效果。

EPA 20224934介绍了充满气体的凝胶或清蛋白空心体的超声波造影剂。但其缺点是使用异体蛋白或变性本体蛋白，因而存在着与此相连系的过敏性反应的危险。

迄今所知，还没有一种超声波造影剂能够在静脉注射后通过选择性浓集在器官中获得稳定的信号，因此目前更不可能定量化。

本发明的任务是制造以微粒为基础的超声波造影剂，这种造影剂除了具有一定的能够再生的体积外，还比至今所知的造影剂具有更长的存在时间，没有潜在的过敏性危险，但具有良好的耐受性，能够注射到网状皮系细胞内，因此也能够浓集在肝脏或脾脏内。

本发明的这项任务是通过制取一种微粒得到解决的。这种微粒是由直链淀粉或一种能被生物分解的合成聚合物和一种气体和/或一种沸点低于60℃的液体组成。

能被生物分解的合成聚合物是α-、β-、δ-或ε-羟基羧酸的聚酯、聚烷基腈基丙烯酸酯、聚氨基酸、聚酰胺、聚丙烯酸糖化物或聚原酸酯。

特别适用的有：

聚乳酸，

聚-ε-己酸内酯，

乳酸和甘醇酸或己酸内酯的共聚物，

聚羟基丁酸，

聚羟基戊酸，

羟基丁酸和羟基戊酸的共聚物，

谷氨酸和/或赖氨酸的共聚物，

聚二噁烷酮，

氨基酸或/和对苯二酸、邻苯二甲酸或癸二酸的聚合物或共聚物，

聚丙烯葡聚糖，

聚丙烯淀粉，

聚丙烯酰胺，

聚氨基甲酸乙酯，

聚酯，

聚缩醛，

聚氨基三唑，或

聚烷基腈基丙烯酸酯。

微粒中可含有淀粉或淀粉衍生物。采用直链淀粉是适宜的，因为这种淀粉衍生物易溶于水并能形成笼形化合物。

特别适用的直链淀粉是环糊精及其衍生物，例如α-、β-和δ-环糊精。

微粒中含有游离的或结合形式的气体和/或沸点低于60℃的液体。同样也可在超声波造影剂中采用气液混合物。

气体可以采用空气、氮气、稀有气体、氢气、二氧化碳、氨气、氧气、甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、乙烯或其他烃类或它们的混合物等。

优先采用下列液体或它们的混合物：

1，1-二氯乙烯，

2-甲基-2-丁烯，

2-氯丙烷，

2-甲基-1，3-丁二烯，