[发明专利]3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-氨基蒽环化合物

说明书

本发明涉及抗肿瘤的蒽环糖甙，它们的制备及含它们的组合物和它们的用途。

道诺红霉素（道诺霉素），4′-脱甲氧道诺红霉素和它们的侧链羟基化衍生物是已知的抗肿瘤糖甙，它们的制备和用途在先有文献中有详细介绍。道诺红霉素酮和4-脱甲氧道诺霉素酮是用作起始物的糖苷配基，它们也是已知的。

本发明提供了一类新的通式Ⅰ的蒽环糖甙，其中R₁是氢或羟基，R₂

是氢或甲氧基，NH₂指NH₂取代可位于平面或轴向，以及它们适于药用的盐，优选的盐是盐酸盐。具体的新蒽环糖甙有：

Ⅰ_a：4-脱甲氧3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-氨基道诺红霉素

Ⅰ_b：3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-氨基道诺红霉素

Ⅰ_c：4-脱甲氧-3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-氨基阿霉素

Ⅰ_d：3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-氨基阿霉素

Ⅰ_e：4-脱甲氧-3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-表-氨基道诺红霉素

Ⅰ_f：3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-表-氨基道诺红霉素

Ⅰ_g：4-脱甲氧-3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-表-氨基阿霉素

Ⅰ_h：3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-表-氨基阿霉素

上述化合物及它们适于药用的盐可通过下面的方法制备：

（ⅰ）.将道诺霉素酮或4-脱甲氧道诺霉素酮与式Ⅲ_e或Ⅲ_f化合物缩合

得到式Ⅳ_e或式Ⅳ_f的N-三氟乙酰基糖甙，然后除去其N-三氟乙酰基，

得到R₁是氢，R₂如上定义的式Ⅰ的蒽环糖甙：

（ⅱ）根据需要，可将所述式Ⅰ的蒽环糖甙转变成其适于药用的盐。

（ⅲ）根据需要，溴化所述式Ⅰ的蒽环糖甙或其药用盐，然后水解得到的14-溴代衍生物，便得到相应的R₁是羟基的式Ⅰ的蒽环糖甙。

（ⅳ）根据需要，可将所述R₁是羟基的式Ⅰ糖甙转变成其适于药用的盐。

通式Ⅲ的新氨基糖可用如下方法制备：

（a）将式Ⅴ甲基-2，3，6-三脱氧-α-l-甘油基-己吡喃糖甙4-酮糖与羟

胺或其酸加成盐反应得到式Ⅶ表示的肟的顺式和反式混合物;

（b）溴化该混合物，用三氟乙酰基保护所形成的氨基，然后分离得到由通式Ⅷ_e和Ⅷ_f表示的4-N-三氟乙酰化的差向异构体;

（c）将每个差向异构体转变成由式Ⅸ_e或Ⅸ_f表示的1-羟基衍生物;

（d）将每个1-羟基衍生物转变成由Ⅲ_e和Ⅲ_f表示的相应的1-氯衍生物;

通式Ⅲ的氨基糖的制备见反应路线1。

在步骤（a）中，甲基-2，3，6-三脱氧-α-l-甘油基-己吡喃糖甙-4-酮糖（v）（见：F.S.Brimacobe等人：《化学会志》，Perkin    Ⅰ，1980，273）可在三乙胺（TEA）中与盐酸羟胺反应生成式Ⅶ表示的顺式和反式肟。

步骤（b）中的还原是在无水甲醇中，阮内镍存在下，于10个大气压氢化3小时完成的。氢化得到的混合物与三氟乙酸酐反应得到为N-三氟乙酰化衍生物的混合物，接着将在硅胶柱上层析分离，分别得到相应的三氟乙酰胺基衍生物Ⅷ_e和Ⅷ_f。洗脱剂为二氯甲烷-丙酮（95∶5v/v）。