[发明专利]生长抑制组合物的制备方法

说明书

本发明涉及生长抑制组合物的制备方法，更具体地涉及含有高溶解度环糊精衍生物和潜在或活性生长抑制化合物的生长抑制组合物的制备方法。

      肝素和血管生成的抑制作用

血管生成导致新的毛细血管生长，对胚胎发育、黄体形成和伤口愈合等正常过程是重要的，它                    2也是慢性炎症、某些免疫答应和肿瘤形成等病理过程的重要组成部分。目前普通认为大多数恶性肿瘤导致血管生成，而血管生成对恶性肿瘤的继续生长和存活是不可少的。血管生成是糖尿病性视网膜炎，晶体后纤维组织形成和新血管性青光眼等许多眼病理学的主要组成部分。另外，目前认为血管生成也是其它非肿瘤形成性病理状态，如风湿性关节炎(异常的毛细血管生长能破坏关节软骨)，血管瘤(新生儿出现的异常毛细血管生成，可持续两年以上)、血管纤维瘤(在鼻咽部产生)、及牛皮癣(过度增生和脱落决定于真皮中异常毛细血管的生长)的主要组成部分[见Folkman和Klagsbrun，Science 235： 442(1987)]。

以前发现肝素(或肝素片段)和可的松可协同作用抑制血管生成。这在1984年8月16日递交的美国专利申请号为641,305的申请中已经述及，其内容列入本文参考文献。当将它们一同给予患有某些类型肿瘤的小鼠时，能够抑制支持肿瘤生长的基本毛细血管的生成并破坏支持肿瘤生长的血液供应。[“正常和瘤形成组织血管生长是如何调节的？”(G.H.A.Clowts Memorial AwardLecture)，Judah Fdkman，Cancer Research，46：467(1986)]一文综述了该发现的历史及其相关的主题内容，该文的内容作为背景技术列为本申请参考文献。

可的松是一种抗炎药，其本身不能抑制毛细血管生长。据Shubik等人[JNat′lCancer Inst.57：769，(1976)]报道，在一定条件下6α-甲基泼尼松龙可部分地抑制鼠烦囊肿瘤的血管生成，但是肿瘤生长不停止。其它许多文章报道即使有大量的可的松存在，肿瘤仍继续生长。也有报道甲氧基黄体酮、地塞米松和更少的可的松可抑制兔角膜肿瘤的血管生成。而雌二醇和睾酮则无效[Gross et al.，Proc.Nat′1.Acad，Sci.USA78：176(1981)]。

现在已经知道除了可的松以外，其它一些类固醇和肝素或肝素片段一起使用也能成功地抑制血管生成。这些有效应的类固醇称作“肝素依赖性类固醇”，因为肝素的效应是独有的(至今是这样认为)。这些血管生成抑制性类固醇的发现及特性已在“在肝素或肝素片段存在下抑制血管生成的一类新类固醇”[R.Grum，S.Szabo和J.Folkman，Sci-ence 230：1375(1985)]和“成血管生成抑制性类                     3固醇”[J.Folkman和D.E.Ingber，Annals of Sur-gery，206： 374(1987)]中讨论，这些将以背景技术列为本申请参考文献。

肝素—一种粘多糖—是许多组织，尤其是肝和肮及几种哺乳类肥大细胞的一种成分，从化学角度，肝素是D-葡糖胺和D-葡糖醛酸以α，β糖苷链相连的硫酸化共聚物。然而，虽然半个世纪来医学上一直将肝素用作抗凝剂，但肝素的确切结构和其抗血凝固作用的真正本质尚未探明。确定肝素结构的主要困难在于其本身的复杂性和其本身不是一种均一的、定义明确的物质。肝素是分子量为5，000至40,000的多分散体。在一特定的链上，也有诸如硫酸化、N-乙酰化和糖醛酸残基C-5差向异构化等结构变化。

用肝素与类固醇抑制血管生成的主要缺点是，由不同方法和不同公司生产的肝素，尽管其抗凝血作用相似，但是它们抗血管生成的活性差异相当大。由于原料和制造方法不同，商品肝素的精确组分也显然不同。某些肝素可与可的松相结合抑制血管生成，而其它肝素就没有这种效果。事实上，为了达到这种效果，可以增加某些肝素的剂量，但由于肝素的抗凝血作用，这样使用可能引起麻烦。第二个缺点是，虽然当使用合适剂量并与类固醇有合适比例时，肝素明显地抑制相应的肝瘤生长，甚至在稍微高些剂量和比例时能促进肿瘤退化，但是当使用更高剂量水平和对类固醇的比例高时，肝素也能恢复肿瘤的迅速生长。肝素中显然存在血管生成的正负调节因子，这在适当给药时可能产生麻烦。肝素的抗凝血活性可带来另一个缺点，即为避免出血，给药时须限制在较低剂量水平或采用口服给药。最后，因为肝素不能透过角膜，所以不能在角膜外局部用药以对角膜产生抗血管生成作用。

             环糊精