[发明专利]胃肠外使用的冷冻干燥药物制剂

说明书

本发明涉及含抗菌喹啉羧酸衍生物的冷冻干燥药物制剂，它以其优良的光和热稳定性为特征，并具有迅速液解性。

在本发明中，该目标化合物具有下列通式（Ⅰ）：

式中R¹代表具有3-6个碳原子的环烷基、直链或支链的低级（以下“低级”是指1-3个碳原子）烷基、卤代烷基、链烯基、羟烷基、低级烷氨基或可以是被取代了的苯基;R²代表氢原子、卤原子、硝基或氨基;X¹代表卤原子、Y代表氮原子或＝CX²-〔此处X²代表氢原子、卤原子、烷基或烷氧基;或X²和R¹一起形成-O-CH₂CH（CH₃）-，-CH₂CH₂CH（CH₃）-或-CH₂CH（CH₃）-〕，Z代表

（式中n是1或2，R³代表氢原子或低级烷基，R⁴和R⁵各自分别代表氢原子、低级烷基、氨烷基、羟烷基或苯基）或

（式中K是0或1、l是0、1或2、R⁶代表氢原子、卤原子、低级烷基或羟基;R⁷代表氢原子、低级烷基、卤代烷基或羟烷基;R⁸代表氢原子或低级烷基）;它的水合物或其药物准许的酸加成物或其碱金属的盐类。现已明了大多数这些化合物在水中溶解度都比较低。已进行了各种研究以改进溶解度。例如抗菌喹啉羧酸衍生物的溶液能通过加乳酸或其它类似物（相应于EP-A-O 138018的日本公开专利申请昭和60-94910）或碱（相应于EP-A-O 187315的日本公开专利申请昭和61-180771）来制备。然而，即使这些化合物实现了在水中的溶解，要研制出适合胃肠道外使用的稳定药物溶液也是很困难的，因为这一溶液在暴光下或因为受热很容易变色，并且生成一些分解物。因此，还不能用常规方法提供适合于胃肠道外使用的含抗菌喹啉羧酸衍生物的药物溶液。

本发明者在光稳定或热稳定的含抗菌喹啉羧酸衍生物的稳定的药物制剂方面进行了广泛的研究，最终得到了本发明。

也就是说，本发明者首次制备出含抗菌喹啉羧酸衍生物的冷冻干燥药物制剂，并发现了这种冻干的药物制剂不论对光或热都特别稳定而且还有着适合胃肠外使用的良好水溶性。因此，本发明制剂解决了这个至今为人们已知的问题。

本发明冻干药物制剂的制备如下：选自喹啉羧酸衍生物的每一种化合物通过加酸、碱和/或水使其溶解，立即于-40℃下冷冻，然后在用真空泵抽至真空压力下冻干而得到很薄的饼状物。

酸最好是乳酸、醋酸或盐酸，而碱最好是氢氧化钠或氢氧化钾，被冷冻的溶液形式的喹啉羧酸衍生物的浓度可在0.1-30W/V%范围内，最好在5-15%W/V。假若浓度低于0.1W/V%，那么溶液的体积就变得很大，而且需要一个大容器或大的注射器，这样会给使用带来不便。另一方面，假若浓度大于30W/V%，由于溶液不易用冷冻法冷冻，因此使冻干也变得困难。

可以通过膜过滤器（孔径0.22μm）过滤进行溶液的消毒，然后注入小玻璃瓶内，再将盛在小玻璃瓶内的溶液冷至-40℃以下，按照一般的程序，小玻璃瓶可通过与冷冻剂接触直接冷冻，以便获得快速冷却的效果。冷冻条件可根据冷冻剂和/或致冷器的能力来选择，然而对冷却条件无需有任何限制。对于冷冻来说，不管什么条件只要低于-40℃都可使用。

按照一般程序在用真空泵的真空压力和适当提高的温度下完成冷冻干燥。至于冷冻干燥的方法，常规的热骤降法或以添加溶剂为特征的方法都可以使用。干燥完成之后，例如用橡胶塞密封小玻璃瓶。

本发明冷冻干燥药物制剂可以和一些药物上常用的辅助剂一块添加，比如赋形剂、等渗辅助剂、pH调节剂、稳定剂、增溶剂、缓冲剂和防腐剂。赋形剂或等渗辅助剂可以是木糖醇、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、果糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖、明胶等。pH调节剂也可以是乳酸、醋酸、盐酸、氢氧化钠或氢氧化钾。

下列实例说明本发明的最佳实施方案，但其范围不限于此。