[发明专利]药物颗粒及其片剂的制备方法

说明书

本发明涉及通过湿法制粒制备药物颗粒的方法以及制备

快速崩解的药片的方法。

药物的作用是根据有效成分(在治疗上有效的物质)的存在。通常有效成分应当与另外的物质混合，这些物质本身可能就是有疗效的或者是在适宜剂型的生产中所必须的辅助剂。对粉状药物的操作来说，重要的问题是粉末要有好的流动性。然而，许多有效的药物，由于其固有的不能会人满意的流动性能，不易加工成剂型，特别是片剂或胶囊。因此，按照充分确认的制剂惯例，在压片以前，首先将所需物质转换成颗粒，以使其具有所希望的流动性能。本发明包括湿成粒法，在这种情况下，有效成分与通常为水的制粒液体相混合，同时可加特殊的颗粒辅助剂。根据已知的方法，把所得湿团状物通过筛网、干燥、压碎、过筛。所产生的颗粒可用于压片混合物的组成部分，剂型为胶囊时也可应用。

为了提供均匀的固体颗粒，按照标准操作，应当将湿粘合物质(湿粘合剂)加入制粒混合剂中，特别是当颗粒含有比较大量的有效成分时。有关这方面的进一步资料可在H.A.Lieberman和L.Lachman的药物剂型(1980)，第I卷，113-116页(“湿成粒法”)或者L.Lachman，H.A.Lieberman及J.L.Kanig的“工业制药理论及实践”，第三版，320-324页(“湿成粒法”)中找到。湿粘合剂为阿拉伯树胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉(淀粉糊和预胶凝淀粉)，藻酸钠和藻酸盐衍生物、山梨醇、葡萄糖和其它糖、黄蓍胶和可溶性纤维素，如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素。在颗粒混合物中，湿粘合剂的用量常为有效成分重量的1-10％。虽然为得到好的颗粒必须考虑制粒时使用粘合剂，但也显示出由这种颗粒制成的片剂浸在水中时，崩解度较差。这从生物吸收的观点看可能是不利的。在极短时间内，有效物质由快速崩解的药片中释放，因而体内的吸收和治疗作用开始得早，起始药物浓度也较高。

本发明的目的是提供优良质量的颗粒(虽然含大量有效成分)以进一步加工成有满意崩解性能的坚实片剂。

通过应用湿成粒法意外地发现，可由高浓度的治疗上有效的物质(在水中的溶解度限制在10wt％以下)与纤维素产物(微晶纤维素或微细纤维素或两者的混合物)一起，而不用加大量的湿粘合剂，制得良好质量的颗粒。本发明的制粒是通过不宽于12mm或者更小的连续流动的杯孔进行的。

为了得到新型颗粒，应用本领域众所周知的湿制粒法。多种治疗上有效的物质可用本发明，如β-内酰胺抗菌素类、四环素类、甾类化合物等等，但这些化合物在水中的溶解度必须在10wt％以下，最好在5wt％以下。例如根据本发明以下治疗上有效的物质可成功地用于制粒：

乙胺碘呋酮、阿莫西林、甲腈咪胍、氯霉素，增效黄胺甲基异噁唑、强力霉素一水合物、红霉素琥珀酸乙酯、氟甲喹、呋喃唑酮、水化碳酸氢氧化铝镁、布洛芬、消炎痛、L-多巴、萘普生、醋氨酚、青霉素-V酸、吡啶酸吡咯昔康、黄体酮、普罗孕酮、土霉素二水合物、黄胺甲基异噁唑、舒林酸、安体舒痛(螺内酯)、萘碱和甲氧苄啶。

最好首先将有效成分与微晶纤维素或微细纤维素或两者的混合物制成颗粒混合物。微晶纤维素对纯品是通用名，是部分解聚的纤维素产生的晶粉(由多孔颗粒组成)。已知商业名为AVICEL(微晶纤维素)，广泛用于辅助剂。某些级别的微晶纤维素，特别是AVICEL RC581，含有大约11wt％羧甲基纤维素钠湿粘合剂，而根据本发明，应用湿粘合剂(最好用微晶纤维素PH-102)也仅在10wt％以下。微细纤维素(ELCEMA^TM)也为粉末状纤维素，是由植物纤维材料经机械加工产生的α-纤维素。是一个普通的药物粘合剂和崩解剂。

在本说明书和权利要求书中“纤维素产物”特指微晶纤维素和微细纤维素及二者的混合物。纤维素产物的用量可为有效成分重量的20-100％，最好用量是35-45％。

可使用的已知各种成粒液体为二氯甲烷和异丙醇，但最好用水。根据有效物质的重量，成粒液体的用量可为40-135wt％，最好用量是60-90wt％

在颗粒混合物中，上述那些湿粘合剂的使用，根据有效物质的重量，应当避免或至少限制在不大于0.5wt％，最好在0.1wt％以下。否则，由这种颗粒制备的片剂的崩解性能受到不利影响。

许多上述有效物没有满意的流动性，导致压片混合物难以加工，而新颗粒及新颗粒制成的混合物，流动模式有大大改善。根据所说的标准试验，粉末可以不停流过的最窄流杯孔不宽于12mm，并且往往更窄。