[发明专利]有治疗心血管疾病作用的异喹啉、喹唑酮和原小檗碱衍生物合成

说明书

本发明属有治疗心血管疾病作用的异喹啉、喹啉酮和原小檗碱衍生物合成方法。

小檗碱（Berberine）和去甲乌药碱（Higenamine）具有增加心肌收缩力和抗心律失常作用，临床试用于治疗心衰和心律失常。但小檗为季铵盐，分子极性大，胃肠道吸收差且不规则。去甲乌药碱在增加心肌收缩力同时，伴有加快心率的副反应（WO        83        03970;Chem        Pharm        Bull        1976，24：176）。

针对小檗碱和去甲乌药碱存在的缺点，故以其为先导化合物进行结构改造和合成衍生物，以获得生物活性强，副作用小的治疗心血管疾病的新药。本发明旨在开发二氢或四氢异喹啉和喹唑酮以及原小檗碱一系列芳环上不同位置和不同取代基的衍生物（Ⅰ～Ⅲ）的合成方法，其结构式如下：

（1）、R¹-R²为不同位置的-OCH₂O-

（2）、R¹和R²为不同位置CH₃，OCH₃，OCHPh，OH，F，Cl，Br等

（3）、R¹＝H，R²为不同位置的CH₃O，OH，CH₃，NO₂，NH₂，CN，SH，F，Cl，Br等

（4）、R³，R⁴同（1），（2），（3）

（5）、X为O，S，N;n＝1，2

Ⅰ_A-1（SIPI 933）R¹-R²＝6-7，-OCH₂O-;

R³＝R⁴＝2′，5′-OCH₃

Ⅱ_A-1（SIPI 926）R¹-R²＝6-7-OCH₂O-;

R³＝R⁴＝2′，5′-OCH₃

Ⅱ_A-2（SIPI 934）R¹-R²＝6-7-OCH₂O-;R³＝H;R⁴＝4′-OCH₃

Ⅱ_A-3（SIPI1181）R¹＝R²＝6，7-OH;R³＝H;R⁴＝4′-NO₂

Ⅲ_A-1（SIPI942）R¹-R²＝2-3-OCH₂O;R³＝R⁴＝9，12-OCH₃

上述化合物经药理试验发现，具有多方面的心血管活性，能增强心肌收缩力，抗心律失常，钙拮抗，降血压，抗血小板聚集和抗氧自由基等作用。其中化合物Ⅱ_A-1，Ⅱ_A-2，Ⅲ_A-1具有明显抗心律失常活性，化合物Ⅱ_A-3和Ⅰ_A-1具有明显增强心肌收缩力作用。

合成方法如下：

取代苯乙酸或芳香杂环乙酸直接或酰氯化后与取代苯乙胺或苯基脲缩合制得相应的各种酰胺，随后在三氯氧磷作用下环合成二氢异喹啉和喹唑酮类化合物（Ⅰ），后经钠硼氢还原成四氢异喹啉和喹啉酮类化合物（Ⅱ），后者与20～40%甲醛水溶液反应制得原小檗碱衍生物（Ⅲ）。酚羟基取代的衍生物由相应的甲氧基、苄氧基和亚甲二氧基取代的化合物与三溴化硼反应制得。见下列反应式：

1-（2，5-二甲氧基苄基）3，4-二氢-6，7-亚甲二氧基异喹啉（Ⅰ_A-1）盐酸盐制备