[发明专利]一种内酰胺衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及内酰胺衍生物，内酰胺衍生物的制备方法，含有内酰胺的药学组合物和它在医学上的应用。

尤其，本发明涉及位于主要传入神经末端的这类5-HT受体上有效的和选择性的5-羟基色胺（5-HT）拮抗剂化合物。现在把这类受体称为5-HT₃受体并且它也存在于中枢神经系统中。5-HT广泛地在中枢神经系统神经元通道中出现并且已知含有这些通道的5-HT的干扰改变行为的综合病症，如情绪、智力活动、食欲和记忆力。

本发明提供一种通式（Ⅰ）的三环内酰胺和生理学上可用的盐及其溶剂化物：

其中I_m表示下式的一个咪唑基团：

R₁表示一个氢原子或一个C_1-4烷基（如甲基或正-丙基）、C_3-4链烯基（如丙-2-烯基）、C_3-4炔基（如丙-2-炔基）、C_5-6环烷基（如环戊基）、C_5-6环烷基甲基（如环戊基甲基）、苄基、苯甲氧基甲基、N，N-二C_1-3烷基甲酰氨基团（如N，N-二甲基甲酰氨基）。

通式（Ⅰ）化合物适于生理学上可用的盐包括与有机酸或无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、烷基或芳基磺酸盐（如甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐）、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和马来酸盐。该溶剂化物可以是水合物。

所有式（Ⅰ）化合物的旋光异构体和所包括异构体的外消旋    的混合物以及全部式（Ⅰ）化合物的几何异构体都包括在本发明内。

当R¹表示一个C_3-4链烯基或C_3-4炔基团时，双键或三键可以不靠近氮原子。

式（Ⅰ）化合物特别优选的基团是其中R¹表示一个甲基、正丙基、丙-2-炔基、环戊基、环戊基甲基、苄基或N，N-二甲基甲酰氨基团。

通过抑制3-（5-甲基-1H-咪唑-4-基）-1-〔1-（甲基-t₃）-1H-吲哚-3-基〕-1-丙酮粘接在鼠鼻内皮质匀浆的能力（按照G·Kilpatrick等在Nature，1987，330，746描述的一般步骤）和/或通过它们抑制鼠分离迷走神经制备的5-HT诱导去极化作用的能力表明本发明的化合物在5-HT₃受体上5-HT有效的和选择性的拮抗作用。

除去它们在5-HT₃受体上5-HT的有效和选择性拮抗物活性外，根据本发明的某些化合物具有延长作用期的优点。

就它们的效力和作用期而言，特别优选的式（Ⅰ）化合物是2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮和它的生理学上可用的盐及其溶剂化物。这些化合物优选的盐是盐酸盐和马来酸盐。

式（Ⅰ）化合物有拮抗5-HT₃受体上5-HT的效果，它用于治疗精神紊乱（如精神分裂症和躁狂）;焦虑和恶心、呕吐的病症，特别是治疗与癌化学疗法和放射疗法有关的病症。式（Ⅰ）化合物也可以用于治疗胃停滞;胃肠机能不良的综合症，如消化不良、胃溃疡、回流食管炎、胃肠气胀和过敏性肠综合症;偏头痛和疼痛症状。式（Ⅰ）化合物也可以用于药瘾和滥用药物、抑郁症、痴呆及其它可识别的机能紊乱症。

因此，本发明也提供了一种药学组合物，它至少包括选自通式（Ⅰ）化合物中的一种化合物和它的药学上可用的盐和溶剂化物（如水合物）组成，这种药学组合物用作人药或兽药并以任意方便的途径配成制剂使用。

这样的组合化以常规方式使用一种或多种生理上可用的载体和/或赋形剂配制。

因此，根据本发明化合物可以配制成用于口服的、口腔的、非肠道的或直肠的用药或以一种适于吸入法或吹入法形式用药（通过口或者鼻）。

本发明的化合物对人服用（约70公斤体重）建议剂量是每单位剂量活性成分为0.001到100mg，较好的是0.01到50mg，最好是0.1到20mg。每单位剂量是用游离碱重量表示的，每天用药1到4次。我们知道必要时对剂量要作常规改变，这取决于患者的年令和症状，也取决于服药的方法。