[发明专利]制备2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种新的制备2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉烷-3α-羧酸衍生物的方法。更详细地说，本发明涉及将1，2，3-三唑基团引入到2β-甲基中制备2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉烷-3α-羧酸衍生物的一种方法。

用本发明所述的方法制备的2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉烷-3α-羧酸衍生物可以用下式表示为：

（Ⅰ）

其中R是青霉素羧基保护基;R₁是氢原子或卤素原子;R₂是氢原子，低级烷基，低级烷氧基，卤素原子，叠氮基，低级烷硫基，苯二（甲）酰亚氨基或-NHR₆基（其中R₆是氢原子或酰基）;R₃和R₄可以是相同的也可以是不同的基团，均可代表氢原子，三烷基甲硅烷基，低级烷基，低级烷氧基，被取代或未被取代的苯基，低级酰基，三氟甲基，氨基甲酰基，低级烷基取代的氨基甲酰基，低级烷氧基取代的低级烷基，羟基，硝基，氨基，氰基，甲酰基，卤素原子，通式为-S（O）nR₇的基团（R₇可以是低级烷基，n＝0，1或2），通式为-COOR₈的基团（R₈是氢原子，取代或未取代的苄基，碱金属原子，具有1-18个碳原子的烷基，低级链烯基或低级链炔基），或由1-3个苯基取代的低级烷基。

式（Ⅱ）表示的化合物是一种用于制备2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉烷-3α-羧酸-1，1-二氧化物衍生物的中间体。上述衍生物具有很强的青霉素酶抑制活性，它可以用下式表示：

（Ⅱ）

其中R₁，R₂，R₃和R₄定义如上，R′是氢原子或青霉素羧基保护基，且该基团很易发生代谢变化或在体内水解释放出羧基。

通式（Ⅱ）表示的化合物已在美国专利US4，529，592;4，562，073;4，668，514以及“J.Med.Chem.”第30卷第1469页（1987）中有过介绍。

已知的制备通式（Ⅱ）表示的化合物的方法包括：例如在美国专利US4，529，592;4，562，073;4，668，514，“Synthesis”1986年第292页以及“J.Med.Chem.”第30卷第1469页（1987）中介绍的方法。这些已公开的方法可以用下列反应式表示：

在上述反应式中，R₃，R₄，R和R′的定义如上，X代表卤素原子。

在上述反应式中，A步反应将青霉烷酸亚砜衍生物转化为氮杂环丁酮二硫化物衍生物，它可以在B步反应中进一步转化为2β-卤代甲基青霉素衍生物。2β-卤代青霉素衍生物在C步反应中可转化为叠氮化合物，然后在D步反应中叠氮化合物被氧化，并且所生成的砜在E步反应中和乙炔衍生物反应生成通式（Ⅱ）表示的化合物。

然而，上述制备通式（Ⅱ）化合物的方法会产生如下所述的各种各样的问题。首先，该方法需要很多步骤才能完成，而且选择性地把三唑环引入特定的位置是有困难的，致使所需的产物产率极低，大约为9-27%。其次，该方法总是采用不稳定的2β-卤代甲基青霉素衍生物作为中间体，因而不易控制。再次，该方法需使用有爆炸危险的乙炔化合物和叠氮化合物，因而只能少量使用并需有适当的安全措施。因而上述这种现有技术的方法不是一种利于商业化的方法。

我们对青霉烷酸亚砜衍生物和三唑衍生物之间的反应进行了深入的研究，发现了一种新的制备2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉烷-3α-羧酸衍生物的方法。这种方法没有在文献中报导过，它能用一种简单的步骤来制备出产率很高的上述衍生物，并且它能选择性地引进三唑基。本发明就是在这一新发现的基础上完成的。

本发明提供了2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉烷-3α-羧酸衍生物，它可以用下式表示：

（Ⅰ）