[发明专利]制备头孢烯衍生物的方法

说明书

本发明是关于制备新的头孢烯衍生物以及合成其中间体的方法，上述衍生物用作抗菌剂。

在日本已公开专利申请172493/1984和5094/1986中，我们已经知道在其3位上有一铵基丙烯基的头孢烯衍生物。

发明人发现这种新的在其3位上有铵基丙烯基，7位支链上有氟代低级烷氧基亚氨基的头孢衍生物具有极好的抗菌活性，由此建立了它们的制备方法。

本发明的一个目的是提供一种制备该头孢烯衍生物的方法，以及合成其中间体的方法。

本发明的一方面是提供了这样一种制备下式表示的头孢烯衍生物或其无毒盐的方法：

其中，R₁表示氟代低级烷基，A₁表示一种环状的或无环的铵基团，这种方法包括将下列式（Ⅱ）表示的化合物，

（Ⅱ）

其中，A₁的定义与前面相同，用保护基保护上述另一化合物的-COO^-得到的化合物或其盐与下式（Ⅲ）所表示的另一化合物：

（Ⅲ）

其中R₁的定义与前面相同，用保护基保护所述化合物的氨基得到的化合物，在其羧基上有活性的前述化合物的衍生物或其盐反应，如果需要可以除去保护基。

本发明的另一方面还提供一种下式所示的化合物：

其中，R₆表示氨基或用保护基保护后的氨基，A₂表示下式所代表的基团：

所有R₇基团可以相同或不同，均可表示低级烷基，R₈表示由羟基和/或氨基甲酰基取代的低级烷基，和提供一种用保护基保护前述化合物的-COO^-后得到的化合物，或其盐。

本发明的再一方面还提供了制备前述的本发明另一方面中所提到的化合物，其-COO^-保护后的衍生物或其盐的方法。这种方法包括将下式表示的化合物：

其中R₆的定义与前面相同，X表示卤原子，用保护基保护所述化合物的羧基得到的化合物或其盐与一种和A₂相应的胺或其盐反应，必要时可以除去保护基。

本发明第一方面中所述的化合物对格兰氏阴性细菌和格兰式阳性细菌具有很强的抗菌活性，并用作抗菌剂。

式（Ⅰ）中R₁表示的氟代烷基的举例可以是：氟代甲基，二氟甲基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-氟乙基，2-氟丙基，1-（氟代甲基）-2-氟代乙基，3-氟丙基等等。其中，氟代甲基的效果尤其好。

式（Ⅰ）中A₁所表示的无环铵基的实例可以包括下式所表示的基团：

其中，R₂，R₃和R₄可以相同或不同，均可代表从下列基团中选出的基团：低级烷基，羟基取代的低级烷基，氨基甲酰基取代的低级烷基，氰基取代的低级烷基，氨基，（低级烷基）羰基氨基取代的低级烷基，氨基磺酰基-氨基羰基取代的低级烷基，（低级烷基）-磺酰基氨基羰基取代的低级烷基，（低级烷基）氨基羰基取代的低级烷基，羟基和氨基甲酰基取代的低级烷基，羟基-和羟基（低级烷基）氨基羰基取代的低级烷基，（低级烷氧基）氨基羰基取代的低级烷基，羟基氨基羰基取代的低级烷基，氨基甲酰基（低级烷基）氨基羰基取代的低级烷基，羟基（低级烷基）氨基羰基取代的低级烷基，（低级烷基）氨基取代的低级烷基，〔羧酸酯（低级烷基）二（低级烷基）-氨基〕取代的低级烷基，二（低级烷基）氨基取代的低级烷基，二（低级烷基）氨基和羟基取代的低级烷基，脲基，羟基，羧基取代的低级烷基，羟基和氨基甲酰基取代的低级烷基，（低级烷氧基）取代的低级烷基，二（低级烷基）氨基羰基取代的低级烷基，二氨基甲酰基取代的低级烷基，双〔羟基（低级烷基）〕氨基羰基取代的低级烷基，二羟基取代的低级烷基，三羟基取代的低级烷基，双〔羟基（低级烷基）〕氨基取代的低级烷基，氨基取代的低级烷基，氧取代的低级烷基，二（低级烷基）氨基取代的低级烷基，五节杂环-环-取代的低级烷基（作为五节杂环的环基，吡唑基，咪唑基，恶二唑基，四唑基等将通过实例来介绍）。另一方面，作为式（Ⅰ）中A₁所表示的环状铵基团的实例，我们介绍下列一些基团：