[发明专利]哌啶类化合物和它们的制备及用途

说明书

本发明涉及具有治疗活性的哌啶类化合物及其制备方法，并涉及包括该类化合物的药物组合物。该类新化合物在对于缺氧症、局部缺血、偏头痛和癫痫的治疗中是有效的。

众所周知当脑在不可控制的机能亢进如发生惊厥、偏头痛、缺氧病和局部缺血阶段后，可以检查到在脑细胞中产生了钙的积累(钙超负载)。由于脑细胞中钙的浓度对于调节细胞功能是极其重要的，因而当该钙细胞浓度为不可控制的高浓度时将会导致或者直接引起上述病症，并还可能发生与上述病状结合的变性改变。因此，选择性地阻断脑细胞中钙的超载负将在缺氧病、局部缺血、偏头痛和癫痫的治疗中是有用的。

已知钙拮抗药如硝苯吡啶、异搏定和硫氮酮具有抗pberipheral钙吸收的活性，如抗血管和心脏中钙吸收的活性，然而，这些拮抗药只显示了极低的抗脑细胞中钙超载负的活性。因此，本发明的一个目的是提供具有抗脑细胞中钙超负载活性的新化合物。

本发明的新化合物是具有通式I的哌啶类化合物及其与药物上可接受的酸形成的盐：其中R是可选择地被取代基团取代的3，4-亚甲基二氧苯基、芳基或杂芳基，这些取代基团是：一个或多个卤素，C_1-6-烷氧基，可选择地被取代的芳氧基或芳基-C_1-6烷氧基，氰基，单或多卤代的C_1-6烷基，C_1-6链烯基，C_1-6烷基，C_3-5亚烷基或三氟甲基；

R¹是被有一个或多个氰基、酯、二烷氨基、羟基、酰氨基、卤素、被取代的或被未取代的哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、二(四氢呋喃基)、四氢呋喃基、C_1-8烷氧基或C_3-8环烷基取代的或未被取代的直链或支链的C_1-8烷基；

X是氢、卤素、三氟甲基、羟基、氰基或C_1-8烷氧基；

Y是O或S；

其附带条件是当R³是可选择地被一个或多个C_1-6烷基C_1-6烷氧基、C_3-5链烯基、C_3-8-环烷基或芳氧基取代的3，4-亚甲基二氧苯基、芳基或杂芳基时，R¹不可以是未被取代的C_1-8烷基、C_1-6烷氧基-C_1-8烷基或C_3-8环烷基-C_1-8烷基，并且同时X是氢或卤素。

优选的式I化合物是其中R³是可选择地被卤素或C_1-6烷氧基取代的3，4-亚甲基二氧苯基或被C_3-5亚烷基取代的苯基和/或R¹是直链或支链的C_1-8烷基和/或X是氢、卤素、三氟甲基或C_1-6烷氧基的化合物。

芳基用以指羧基芳环，最好是苯基。

杂芳基用以指包括一个或多个杂原子的最高具有12个碳原子的单环或稠合双环。

这类盐的实例包括无机酸和有机酸的加成盐例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐或类似的药物上可接受的无机酸或有机酸加成盐。

本发明还涉及制备上述化合物的方法。这些方法包括：

(a)将具有通式II的化合物与具有通式R¹-Z的化合物反应，其中Z是离去基团如卤素并且R¹具有上述定义：其中R³、X和Y具有上述定义，或

(b)将具有通式III的化合物与具有通式R³-YH-YH反应，其中Y是O或S和R³具有上述定义：其中R¹和X具有上述定义，或

(c)将具有通式I的化合物与溴反应，然后可选择地与一个药物上可接受的酸形成盐：其中X、R¹、R³和Y具有上述定义。

本发明化合物的药理特性能够通过测定它们对于抑制钙吸收进入脑突触体的能力来说明。

原理：