[发明专利]3-吡咯烷硫基-1-氮杂二环《3、2、0》庚-2-烯-2-羧酸衍生物及其制法

说明书

本发明是关于新的3-吡咯烷硫基-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸衍生物及其可药用盐。

具体一些说，本发明是关于新的、具有抗菌活性的3-吡咯烷硫基-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸衍生物及其可药用盐、其制法、含有上述化合物的组合物以及上述化合物作为药物及在治疗人或动物传染病上的应用。

因此，本发明目的之一是提供新的3-吡咯烷硫基-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸衍生物及其可药用盐;这些化合物对许多致病微生物具有很高抗菌活性，可以用做抗菌剂。

本发明目的之二是提供制备新的3-吡咯烷硫基-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸衍生物及其盐的方法。

本发明目的之三是提供以上述3-吡咯烷硫基-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸衍生物及其可药用盐作为有效成分的药物组合物。

本发明目的之四是将上述3-吡咯烷硫基-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸衍生物及其可药用盐用做药物和用于治疗由致病微生物引起的人和动物传染病。

本发明的目的化合物3-吡咯烷硫基-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸衍生物及其可药用盐是新化合物;该衍生物可用以下通式表示：

式中：

R¹是羧基或保护的羧基，

R²是羟基（低级）烷基或保护的羟基（低级）烷基，

R³是氢或低级烷基，

R⁴是一卤代（低级）烷基、一或二（低级）烷基氨基（低级）烷基、保护的单（低级）烷基氨基（低级）烷基、单或二（低级）烷基甲氨酰基（低级）烷基或保护或未保护的羧基（低级）烷基，

R⁵是氢、低级链烷亚胺酰基（alkanimido）、低级环烯基（可带有适宜取代基）或亚胺基保护基，

A是低级亚烷基，

目的化合物（Ⅰ）的适宜的可药用盐是常规的无毒盐，可以包括与碱形成的盐，如与无机碱形成的盐，例如碱金属盐（如钠盐、钾盐等）、碱土金属盐（如钙盐、镁盐等）、铵盐，有机胺盐（如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等）;与酸形成的盐，如与无机酸形成的盐（如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等）、与有机酸形成的盐（如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐等）;与碱性或酸性氨基酸形成的盐（如与精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐）。

应理解的是，由于存在不对称碳原子，目的化合物（Ⅰ）以及下述中间化合物可以一对或多对立体异构体形式存在，例如旋光异构体，这些异构体也在本发明的范围内。

按照本发明，目的化合物（Ⅰ）或其可药用盐可按以下反应流程所示的方法制备：

方法1：

以上流程中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和A的含义同上述，

Ra¹为保护的羧基，

Ra²为保护的羟基（低级）烷基，

Rb²为羟基（低级）烷基，

Ra⁴为单卤代（低级）烷基，

Ra⁵为亚氨基保护基，

Rb⁵为低级链烷亚胺酰基或低级环烯基（可以带适宜取代基），

R⁶为芳基或低级烷氧基，

R⁷为羟基（低级）烷基，

Y为氧代或硫代，

L为离去基团。

化合物（Ⅴ）可按与方法Ⅰ基本相同的方法制得。

方法1和5中所用的化合物（Ⅲ）和（Ⅳ）是新化合物，可按例如下述方法或常规方法制得：

方法A：

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、A及Y的含义同上，

R⁸为巯基保护基，