[发明专利]取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及新的取代的4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸及其酯和酰胺，并涉及它们的制备方法及其在医药上的用途。

已知3-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸和2-〔3-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕丙酸及其甲酯和乙酯具有消炎和抗过敏作用〔参见EP-All181，568〕。

我们提供新的具有通式（Ⅰ）的4-）喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸及其酯和酰胺和它们的盐类：

其中R¹表示下式基团：

其中R²和R³可以相同也可以不同，并且表示为氢、烷基、芳基、芳烷基或下式基团：

其中R⁴表示为氢、能被羟基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、杂芳基或氨基甲酰基任意取代的烷基、芳烷基或芳基，

R⁵表示为氢、烷基、芳基或芳烷基，

R⁶表示式-COR⁵或-CO₂R⁵基团，其中R⁵具有上述定义，

R⁷表示为氢、烷基或芳基，

Y表示下式基团

其中R⁸表示为氢、烷基或芳基和n代表从0至5的一个数字。

Z表示降冰片基（norbornyl）或表示为下式基团：

其中R⁹和R¹⁰可以相同或不同，并且表示为氢、烷基或芳基，或

R⁹和R¹⁰能合起来形成一个具有直至6个碳原子的饱和碳环和

m代表从1至6的一个数字，和

A和B可以相同或不同，并且表示为氢、低级烷基或卤素。

按本发明的通式（Ⅰ）喹啉同EP-A    181，568中揭示的已知化合物相比较，意想不到的是前者具有高于白三烯合成抑制剂的体外活性，并且通过口服给药在体内的作用更有效。

烷基通常表示为具有1至12个碳原子的直链或支链烃基，优选的是具有1至约6个碳原子的低级烷基。它们的实例可以是提到的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基、异辛基。

卤素通常表示为氟、氯、溴或碘，优选是氟、氯或溴，特别优选的是氟或氯。

芳基通常表示为具有6至约12个碳原子的芳香基，优选的芳基是苯基、萘基和联苯基。

芳烷基通常表示为具有7至14个碳原子的芳基并且是通过亚烷基链连接的。优选的是在脂族部份具有1至6个碳原子和在芳族部份具有6至12个碳原子的芳烷基。下列芳烷基可以提作为实例：苄基、萘甲基、苯乙基和苯丙基。

烷硫基通常表示为具有1至12个碳原子的直链或支链烃基，并且是通过硫原子连接的。优选的是具有1至约6个碳原子的低级烷硫基，特别优选的是具有1至4个碳原子的烷硫基。可以提到的实例为甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基、异戊硫基、己硫基、异己硫基、庚硫基、异庚硫基、辛硫基和异辛硫基。

烷氧羰基例如能表示为下式基团：

在上述中的烷基表示为具有1至12个碳原子的直链或支链的烃基。优选的是在该烷基部分中具有1至约6个碳原子的低级烷硫羰基，特别优选的是在该烷基部分具有1至4个碳原子的烷氧羰基。下列烷氧羰基可以提为实例：甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基和异丁氧羰基。

在上文已经提到的定义中杂芳基通常表示为含有氧、硫和/或氮作为杂原子的5元至6元的芳环，并且能在该杂芳环上稠合另一个芳环。优选的是含有一个氧原子、一个硫原子和/或直至2个氮原子并能任意地进行苯并稠合的5元和6元芳环。可以提到的特别优选的杂芳基是：噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲哚基和异吲哚基。

在本发明的范围里优选的是生理上可接受的盐。取代的4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸、酯和胺的生理上可接受的盐可以是按本发明的物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐例如是那些与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸等所形成的盐。