[发明专利]制备多肽衍生物的方法

说明书

本申请为1988年7月1日归档的申请号为NO.214,228的后续申请。

本发明涉及一系列序列与哺乳动物肺表面活性蛋白序列无关的多肽的合成，这些多肽与脂混合物的制备，生产它们和用于治疗哺乳动物呼吸系统窘迫综合症的药用组合物的方法。

幼儿呼吸系统窘迫综合症(RDS)为生命的开始28天中死亡的首要原因。全世界每一百个幼儿中便有一个幼儿患此病，有百分之十死亡。这一综合症很少发生在足月生的幼儿身上，通常发生在早产或出生时重量太小(小于2公斤)的幼儿身上。成人RDS与幼儿的这一疾病有相似的临床和病理学特性，它通过类似的强化护理的方法得到控制。成人的这一疾病有很多原因，是由各种肺损伤引起的，如扩散感染，胃容物或水的吸入，刺激物和毒素的吸入以及由过量麻醉剂等引起的肺水肿。RDS是与肺表面活性剂缺失或功能低下相关联的，肺表面活性剂覆盖在发生气体交换的肺小泡上。

肺表面活性剂主要由脂(90％)组成，含有少量的各种氨基酸(10％)。主要的脂类型为磷脂，它占全脂的97％。磷脂的80％为磷脂酰胆碱(PC)，10％为磷脂酰甘油(PG)。70～80％的磷脂酰基侧链是饱和的，其中85～90％的链长度为16个碳。主要的脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。肺表面活性剂的旦白组分是各种各样的，而且很难定性。主要的旦白质为约32kd，其序列是从其CDNA来预测的(White等人，Nature，317卷，361～363页，1985年)，它并已被克隆化(Floros等人，journal of Biological Chemistry，260卷，495～500页，1985年)。含量较少的一些低分子量的旦白质也被分离得到了，有些序列也已有报导(Warr，等人，Proceedings of the National Academy of Scien-ces USA82，7915～7919，1987年；Glasser等人Journal of Biological Chemistry，263卷9页，1988年；Tohasson等人，FEBS Letters，232卷，61～64页，1988年；Glasser等人，Proceedings of the Nati-onal Academy of Sciences USA84，4007，1987年；Revad等人，Jouraal of clinical Invest-(gatcon81，826-833，1988年)。

幼儿RDS一直相当成功地用动物肺灌洗液(Smgth等人，Pediatrics，71卷，913～917)，1983；Mccord等人，Arch. Dis.Child.63卷，10～16页，1988年)和由人羊膜液中得到的人肺表面活性剂(Hallman等人，Pediatrics，71卷，473～482页，1983年；J.Pediatr，106卷，963～969页，1985年；Merritt等人，N.Engl.J.Med.13卷，785～790页，1986年)来治疗。用有机溶剂提取过的母牛肺灌洗液合成脂混合后也是有效的(Fujiwara，等人，Lancet.1卷，55～59页，1980年；Noach等人，Eur.J.RespirDis.69卷，321～335页，1986年；KWong等人，Pediatrics，76卷，585～592，1985年；Eahoning等人，Pediatrccs.76卷，145～153页，1985年；Shapiro等人，Pediatrics，76卷，593～599页，1985年； Gitlin等人，Pediatrccs，79卷，31～37页，1987年；Raju等人，Lancet，1卷，651～656页，1987年；Halliday等人，Lancet，1卷，476～478页，1984年)。然而，纯的合成得到的混合物还没确认为有活性的(Morley等人，Larcet，1卷，64～68页，1981年；十中心研究小组，Br.Med.J.294卷，991～996页，1987年；Milner等人，Arch.Dis.Child.58卷，458～460页，1983年；Milner等人，同上，59卷，369～371页，1983年：Wilkinson等人，Lancet，2卷，287～291页，1985年)。我们知道用表面活性剂在成人RDS只做了一次临床研究(Lochman等人，Adv.EXP.Med.Biol.222，511～517页，1988年，但文献中已指出了其潜在的医疗价值(Van Golde等人，Physiol，Rav.68卷，374～455页)。