[发明专利]3-酮HMG-CoA还原酶抑制剂

说明书

已知血胆固醇过多症是局部缺血性心血管疾病如动脉硬化的一种主要的危险因素。胆汁酸多价螯合剂已被用于治疗该种疾病;看来它们具有中等效果，但用量很大，即每次需用几克，也不很可口。

市售的MEVACOR^TM（lovastatin）是一组非常有效的抗血胆固醇过多症药剂中的一种，它们通过抑制β-羟-β-甲基戊二酸单酰辅酯A（HMG-CoA）还原酶，进而限制胆固醇的生物合成而起作用。除天然发酵产品mevastatin和lovastatin外，还有许多通过微生物技术、酶技术及合成技术生产的类似产品。

天然存在的化合物及其类似物具有下述结构通式：

式中，

R¹为氢、C_1-5烷基或由苯基、二甲氨基或乙酰氨基之一取代的C_1-5烷基;及

R^＊为

式中，

Q为R³为氢或OH或Q为

M为，R⁴为氢或羟基;X为CR⁵R⁶、O、S或NH;R⁵和R⁶为H、OH或OR⁷，其中R⁷表示磷酰基或酰基;

R²为氢或甲基;a、b、c和d代表单键，a、b、c或d其中之一代表双键，或a和c二者或b和d二者代表双键，条件是当a为双键时，Q为当d为双键时，M为以及当R⁵或R⁶为羟基或OR⁷，或X为O、S或NH时，a、b和c为单键。

美国专利4，517，373公开了上述通式所示的含羟基化合物，其中R^＊为

美国专利4，537，859和美国专利4，448，979也公开了上述通式所示的含羟基化合物，其中R^＊为

这些化合物由一些微生物作用于相应的非羟基化的基质制备。描述在美国专利4，537，859中的一种这样的生物属于诺卡（放线）菌属。

英国专利2，075，013公开了上述通式所示的含羟基化合物，其中R^＊为

式中R¹为H或Me，而R²为氢或酰基。

美国专利申请系列254，525（1988年10月6日提交）公开了上述通式所示的6-取代的化合物，其中R^＊为

式中R为CH₂OH、CH₂、CO₂R⁷或R⁹;而R¹、R⁴、R⁷、R⁸和R⁹广泛地限定为有机部分。

美国专利4，604，472和4，733，003公开了上式化合物，其中R^＊为

式中X代表氢原子或2-甲基丁酰基，Y代表氢原子或甲基，而R¹和R²是相同的或不同的，分别代表氧原子或式＝N-OR³所示的一个基团，其中R³为氢或烷基。

本发明涉及结构式（Ⅰ）和（Ⅱ）所示的HMG-CoA还原酶抑制剂。

式中R₁选自：

（1）C_1-10烷基;

（2）取代的C_1-10烷基，其中的一个或多个取代基选自

（a）卤素，

（b）羟基，

（c）C_1-10烷氧基，

（d）C_1-5烷氧羰基，

（e）C_1-5酰氧基，

（f）C_3-8环烷基，

（g）苯基，

（h）取代的苯基，其中的取代基是X和Y，

（i）C_1-10烷基S（O）_n，其中n是0～2，

（j）C_3-8环烷基S（O）_n，

（k）苯基S（O）_n，