[发明专利]细胞毒性药物结合物

说明书

本发明属于有机化学、免疫学和药物化学领域，并提供了细胞毒性药物结合物，它们可用于将细胞毒性药物定靶施用于需要这种治疗的病人。药物结合物的定靶是通过使用抗体达到的，所述抗体能识别与需用细胞毒性药物治疗的细胞相结合的抗原，从而将细胞毒性药物传递给细胞。本发明还提供了用于合成结合物的中间体。

在医疗实践中，已经确立了对癌症患者的化疗方法。但所用药物具有细胞毒性，对病人具有显著的副作用，因此施用时必须极为谨慎。常用的氨甲蝶呤族药物虽然有效，但特别危险。本发明使用一种特异性的细胞定向抗体，它能将药物引导至应由该药物杀伤的细胞，因此减少了患者的危险。由于药物是定向于特异细胞的，所以减少了在病人体内循环的药物，因此降低了副作用和总毒性。

本发明提供了具有下式的细胞毒性药物结合物

其中，m是一个从1至大约10的整数;

Ab是一种生理上可接受的抗体或其抗原识别片段，它能识别与不良细胞相结合的抗原;

X是具有下式的连接基团

R是氢、苯基、或由一个或两个硝基、卤素、氰基或三氟甲基取代的苯基，

Ar是

R¹是氢、氨基、氨基-C₁-C₄烷基、羟基-C₁-C₄烷基或胍基-C₁-C₄烷基;

R²是（CH₂）_n，

n是0至5的整数;

M是具有下式的氨甲蝶呤药物

R³是、S或O;

R⁴是CO、SO₂、CO-（CH₂）s或CO-NH;

R⁵是氢或C₁-C₃烷基;

s是1或2;

Z是

t是1-6的整数;

u是1-22的整数;

R⁶是羟基或一个构成生理上可接受的盐的半分子。

本发明还提供了一系列具有下式的衍生抗体

Ab[CO-X＝R⁸]_m

其中，R⁸是O、（OCH₃）₂或（OCH₂CH₃）₂，X和m的意义如上所述。

本发明还提供了控制不良细胞生长的方法，该方法包括给病人肠道外施用本发明的结合物;还提供了含有本发明结合物的药物组合物，其中的结合物分散于可非肠道施用的介质中。

本发明还提供了制备式Ⅰ结合物的方法，该方法包括使上述衍生抗体与化学式为H₂NHN-M的药物酰肼反应。

本发明的药物结合物由抗体、连接基团和酰肼型的氨甲蝶呤药物组成。所期望的结合物的治疗性质主要是通过连接基团达到的，它被设计成当药物被抗体传递至靶细胞附近后，能够由抗体释放氨甲蝶呤药物。下面将分别讨论结合物的三个主要成分，然后说明结合物的合成，最后给出结合物合成及生物测试的实例。

抗体

结合物中抗体部分的基本性质是它能够识别与不良细胞结合的抗原。应当知道，氨甲蝶呤药物对许多种细胞都有高度的细胞毒性，并且当它们内在化至靶细胞中后，这些药物能表现其总药效。因此，在用氨甲蝶呤药物杀伤或控制细胞时，优先选择能识别这些细胞、与之结合并能被细胞内在化的抗体。

抗体的来源对于本发明不是关键的，可以从任一类或亚类的免疫球蛋白中选择，包括IgG、IgA、IgM、IgE和IgD。同样，抗体来源的生物种也不是关键的，只要抗体能定靶于氨甲蝶呤药物对其有效的细胞就行。