[发明专利]控制释放治疗系统的液体药用制剂的制备方法

说明书

以通常形式服用药物时，一个重要情况是在两次连续剂量服用期间药物的血浆浓度在高低之间波动。事实上，如果药物吸收太快，则可能药物血浆浓度过高，导致不良作用，甚至出现毒性副作用。另一方面，具有短半衰期的药物由于消除太快，需要频繁服用。在以上两种情况下，病人必须十分仔细，因为在治疗时需要特别注意用药的连续性，但该条件未必容易达到。因此，药学研究一直努力试图配制能延长药物有效成份在机体内最佳血浆浓度持续时间的制剂，以便减少用药次数并改善病人对治疗的反应。

使有效成份按时逐渐和受控释放的药用组合物的制备方法在制药学技术领域中是熟知的。该体系已知包括片剂、胶囊、微胶囊、微球和普通剂型，其中有效成份通过各种机制逐渐地释放。

众所周知，在治疗时，特别是需要重复给药时，口服给药是最常采用和最易被病人接受的。在口服制剂中，液体制剂的优点在于剂量容易根据患者进行变动，因而较易被接受，特别是易被儿童和老人接受。因此，相对于受控释放的固体制剂来说，受控释放的液体制剂是更有利的。

在制备受控释放的液体药用组合物时会遇到一些困难，其中之一是实际的控制释放的制剂必须在尺寸上容易悬浮并在液体媒介物中保持悬浮状态；此外，应尽可能避免其在媒介物中分布不良或不均匀；最好还要避免由于咽下含粗颗粒的悬浮液而出现的不愉快感觉(沙子效应)，这可通过适当缩小需悬浮的颗粒大小来达到。但另一方面，应用尺寸缩小的颗粒，必然增加扩散的表面积，这样就会象具有较大尺寸颗粒的剂型一样，难于保持稳定和长时间的受控释放。

另一个的困难是不易得到能长时间维持所含药物释放特性的受控释放的液体制剂。上述问题的解决具有经济上和治疗上的重要价值，因为无论对于需要尽可能长时间稳定的既用液体剂型，还是对于在使用时配制的液体制剂，一旦治疗剂分散在媒介物中之后都要求保持相当长时间的稳定。

所有的上述困难可以解释为什么就我们所知迄今只有几种受控释放的液体体系，而且它们中实际上只有一种是市场上可以买到的。

作为已知的受控释放的液体制剂的实例，我们可以列举以下的专利：BE903540,WO85/03000,WO87/07833,US4221778和US4717713。

因此，需要有一种以液体口服剂型给药的体系，它使药物能按照预定的计划以最佳方式定时释放。该体系应该能根据服用的有效成份所特有的治疗特性进行调节，应具有均匀的特点以使剂量准确，而且即使在治疗开始后也应该在所选择的媒介液中保持性质长时间不变。

我们现已发现，通过本发明的方法可以获得具备上述特点的药物液体制剂的受控释放治疗系统。该系统基本上包括含有效成份(特别是茶碱及其药学上可以接受的盐)和适当的赋形剂的微粒核，用几种适当选择的物质交替包衣，在媒介液中含有与微粒中有效成份相同的速效剂量的药物。

在本申请书中，我们所说的茶碱包括其所有药学上可以接受的盐。

为了得到具有所需特性的体系，必须先得到其表面易于形成均匀薄膜的微粒，这样才能保证稳定的释放。

为此，首先需将有效成份制成颗粒，并且使颗粒的表面均匀光滑。此外，为获得最佳悬浮条件和限制颗粒对腭部的不适作用，必须保证包衣完成后颗粒的最终大小在50至500微米之间。包衣的微粒与适当的悬浮剂、芳香剂及添加剂混合并以此形式贮存，形成的制剂可悬浮于水媒介液中。另一方法是将包衣的微粒分散并以在含有悬浮剂、芳香剂等的合适液体媒介液的分散体形式保存，以便获得立即可用的剂型。这两种制剂均具有稳定的特性，可在室温下保持长达几个月。

本发明的目的还在于，通过所述制剂的制备方法，除了获得延长疗效作用外还可获得迅速的治疗反应。这种迅速反应是由于除了控制释放形式之外在剂型内还同时存在与含在延长释放形式中相同的、预定数量的有效成份，其数量主要随延长释放形式中含有的有效成分在选择作为媒介物的液体中的溶解度而变。上述数量的有效成份可以事先溶于或临时加入液体制剂中。因此，一定剂量的有效成份可立即发生作用，这可填补可控释放形式发挥作用所需的时间间隔。

本发明适用于具有不同特性的，特别是临时形成悬浮液形式的多种药物。也可用于在溶液中趋于不稳定的药物。特别令人感兴趣的是用茶碱作为有效成份的药物。