[发明专利]取代的咪唑并[2，1-b]喹唑啉-5(3H)-酮和相关的三环化合物

说明书

本发明涉及一组化合物，它们是取代的咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮和相关的三环化合物。这些化合物具有以下通式：

其中R₈是H，卤素或CH₃;NR₂R₃是＝（低级烷基）氨基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-高哌啶基（homopiperidinyl），4-甲基-1-哌嗪基，或4-吗啉基;以及X是-CH＝或-N＝。上述卤素指的是氟，氯或溴。上述低级烷基含1～4个碳原子，它们的例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基。

上述化合物与药用酸的酸加成盐看作是等同于本发明用的上述胺。上述酸加成盐的例子是与（a）无机酸（如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等酸）的加成盐，与（b）有机羧酸（如醋酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸、羟基马来酸和二羟基马来酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、氨茴酸、肉桂酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙氧基苯甲酸、扁桃酸等酸）的加成盐;以及与（C）有机磺酸（如甲烷磺酸和对甲苯磺酸）的加成盐。

咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮、相关的三环化合物和上述药用盐是支气管扩张剂。所以，它们能有效地治疗支气管机能失调，例如支气管哮喘。本发明还涉及产生支气管扩张的方法。

在实施本发明的方法中，药用有效量的一种或多种咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮、相关的三环化合物或药用盐可通过能有效地使化合物与哺乳动物的支气管和气管组织接触的途径内服到需治疗的哺乳动物中。例如，（a）可通过肠以外途径（如静脉注射，腹膜内注射或肌内注射）;（b）通过如口服或直肠给药引入胃肠道以便使这类药物通过血液接触;或（c）通过气管内服（如吸入喷药形式的溶液、气雾剂、或干粉）进行给药。化合物的药用有效量，即足以抑制或减轻支气管痉挛的用量取决于各种因素。举例来说，这些因素包括被治疗的哺乳动物的大小、类型和年龄，所用的具体化合物或药用盐，给药的途径和给药次数，痉挛的厉害程度和所涉及的诱发剂，以及给药时间。在特定的情况下，可通过选择法，如观察在不同给药剂量率下产生的支气管扩张活性确定给药剂量。更确切地说，这些化合物可以剂量范围为每千克哺乳动物体重约0。1～250mg的咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮、相关的三环化合物或其药用盐给药。通常，每次与方便的下药时间一致以能提供所需的防治支气管痉挛的最低剂量给药比较合适。一般推荐适用于口服的剂量单位，例如片剂、胶囊、糖锭、酏剂、糖浆等等。活性化合物也可配制成常规时间释放胶囊或片剂配方。当要求迅速产生支气管扩张作用时，推荐可注射化合物或喷雾和吸入用气雾剂。

在实施本发明的方法中，最好将活性成份掺入组合物中，该组合物中药用载体的量占咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮、相关的三环化合物或其药用盐重量的约5～90%。术语“药用载体”指的是公知的能有效地配制用于哺乳动物内服的药用活性化合物的药用赋形剂，而且这些药用载体大体上无毒，在使用条件下不过敏。这类组合物可采用制备片剂、胶囊、糖锭、锭剂、栓剂、酏剂、糖浆、乳液、分散液、可湿润和可泡腾的粉末、无菌注射剂、喷雾用溶液、烟雾剂用的悬浮体和吸入法用的干粉等公知的技术加以制备，它们可含有公知的能有效地制备具体类型的所需组合物的合适的赋形剂。合适的药用载体和配制技术可在规范文本中（例如Remington的药物科学，Mack出版公司，Eennsylvania）查到。

在评价支气管扩张剂活性中，试验化合物是通过腹膜内注射向雄的Hartley-Duncan几内亚猪给药。在注射试验化合物后15分钟～4小时内将这种猪暴露到组胺烟雾剂中。未处置过的动物在组胺烟雾剂环境中将倒下。观察动物并记录倒下的时间。服用试验化合物的实际剂量一般为腹膜内给药的LD50的30%。当用上述方法试验时，本发明的化合物产生了支气管扩张作用。

用于试验的化合物的某些具体剂量为：

（a）2，10-二氢-10-（＝甲基氨基）咪唑并〔2，1-b〕-喹唑啉-5（3H）-酮：48.2mg/kg

（b）2，10-二氢-10-（1-哌啶基）咪唑并〔2，1-b〕-喹唑啉-5（3H）-酮：49.8mg/kg

（c）2，10-二氢-10-（4-吗啉基）咪唑并〔2，1-b〕-喹唑啉-5（3H）-酮：49.8mg/kg