[发明专利]取代二环化合物的N-咪唑基和N-咪唑基甲基衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及新型双环化合物的N-咪唑基和N-咪唑基甲基衍生物的制备方法，特别是涉及3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃、2H-1-苯并吡喃、3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃、2H-1-苯并噻喃、1，2，3，4-四氢化萘和1，2-二氢化萘的N-咪唑基和N-咪唑基甲基衍生物的制备方法并且涉及含有这些化合物的药用组合物的制备方法。

本发明提供具有通式（Ⅰ）的新型化合物及其药用盐

式中

A为基团≥CR₃或＞CHR₃，R₃为氢或C_1-6烷基或基团＞C＝CR₄R₅，其中R₄和R₅各自分别为氢或C_1-5烷基;

Z为-CH₂-、-O-或-S-;

n为0或1;

R和R₁各自分别为氢或C_1-6烷基;

R₂为-COCH₂OH、-CH₂OR′、-COOR′、-CONR′R″或-CH＝CH-COOR′，其中R′和R″各自分别为氢或C_1-6烷基;以及其中：

a）当n为0时，则Z为-CH₂-或-O-;当n为1时，则Z为-CH₂-、-O-或-S-;

b）当A为其中R₃为氢的≥CR₃或＞CHR₃时，则n为1;以及

c）与此同时，当A为其中R₃为氢的＞CHR₃、Z为-CH₂-、n为1以及R₂为其中R′如上所定义的-COOR′时，则至少R与R₁二者之一不为氢。

上述附带条件a）从式Ⅰ中排除了其中n为0，Z为-S-的化合物，该化合物不可能按照本文所述方法获得。附带条件（b）排除了美国专利4510149和4602022所述的化合物;附带条件c）则排除了E.P.-A-135177所述的化合物。

本发明还包括式（Ⅰ）化合物的全部可能的异构体、立体异构体和它们的混合物以及代谢物和代谢前体或生物前体。

C_1-6烷基或C_1-5烷基以C_1-4烷基为佳，尤以甲基、乙基、丙基和异丙基为佳，以甲基和乙基为更佳。取代基R₂可以与苯基的任何碳原子相连接。

本发明化合物的药用盐包括与诸如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸之类无机酸或诸如乙酸、丙酸、甘醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸和水杨酸之类有机酸所形成的酸式加成盐和与诸如碱金

属、尤其是钠或钾或碱土金属、尤其是钙或镁之类无机碱或者与诸如烷基胺、以三乙基胺为佳之类有机碱所形成的盐。

如上所述，本发明还包括式Ⅰ化合物的药用生物前体（还可以称其为前药），即其分子式不同于上述式（Ⅰ）但是一旦被施用于人体便会在体内直接或间接地被转化为式（Ⅰ）化合物。优选的本发明化合物为符合上述附加条件的式（Ⅰ）化合物及其药用盐，式中

A为其中R₃为C_1-4烷基的≥CR₃或＞CHR₃基团，或其中R₄为氢或C_1-4烷基的基团＞C＝CHR₄;

Z为-CH₂-、-O-或-S-;

n为0或1;

R和R₁为氢;

R₂为-COCH₂OH、-CH₂OR′、-COOR′、-CONR′R″或-CH＝CH-COOR′，其中R′和R″各自分别为氢或C_1-4烷基。

更为优选的本发明化合物为符合上述附带条件的式（Ⅰ）化合物及其药用盐，式中

A为其中R₃为C_1-4烷基的基团≥CR₃或＞C＝CH₂;

Z为-CH₂-;

n为0或1;

R和R₁为氢;