[发明专利]去甲斑蝥酰亚胺N-烷基衍生物合成法

说明书

本发明属于去甲斑蟊酰亚胺的N-烷基衍生物即3，6-桥氧六氢邻苯二甲酰亚胺N-烷基衍生物合成方法的改进。

去甲斑蟊酰亚胺N-烷基衍生物作为活性毒剂的成分，广泛应用于各种杀虫剂中;另外，作为动物神经的抗痉挛剂，在药物对动物神经系统影响的理论研究中也具有重要的用途。该系列化合物的结构为：

式中，R为C₁-C₁₆的直链烷烃或为，其中n＝0、1、2、3、4，a、b为邻位或对位，a＝H、NO₂X，b＝H、NO₂、X，X为卤素。该系列化合物的合成方法已知有以去甲斑蟊素和芳胺类化合物为原料于170～225℃下加热反应而完成（美国专利3217013，1965年11月9日）。但是作为原料的胺类化合物价格高且不易得到，此外，因为它采用常规的合成方法，还具有反应温度较高，反应周期长而产率较低等缺点。

本发明的目的在于提出一种新的合成方法，该方法采用价廉易得的原料并具有较短的反应周期，较温和的反应条件和较高的产率。

本发明的特征在于以去甲斑蟊酰亚胺和卤代烃为原料，在无水K₂CO₃存在下，以四级铵盐为催化剂，以环己烷或石油醚或苯或甲苯或四氢夫喃或乙酸乙酯为溶剂，反应体系摩尔比为：

丁基溴化铵、四丁基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、三乙基基氯化铵、三乙基基溴化铵等，其用量为去甲斑蟊酰亚胺摩尔数的1～7%，其中以四丁基溴化铵最为理想，其最佳用量为去甲斑蟊酰亚胺摩尔数的5%。

在考虑反应体系的摩尔比时，原则上以去甲斑蟊酰亚胺反应完全为标准。理论上，卤代烃和K₂CO₃与去甲斑蟊酰亚胺等摩尔反应，催化剂用量为其摩尔数的1-7%，但在实际反应中，由于其它原料纯度等因素的影响，需要适当的过量。实验发现，使用化学纯的原料，卤代烃的摩尔数为去甲斑蟊酰亚胺摩尔数的1.1～1.5倍，K₂CO₃的摩尔数是它的1.0～1.5倍，催化剂用量在1-7%之间即可。当优选四丁基溴化铵为催化剂时，卤代烃和K₂CO₃摩尔数的优选值为去甲斑蟊酰亚胺摩尔数的1.2倍，四丁基溴化铵的优选值为后者摩尔数的5%。

本发明反应的溶剂可采用某些烃类、醚类或酯类化合物，例如环己烷、苯、甲苯、四氢夫喃、乙酸乙酯等，其中乙酸乙酸的效果最好。

反应温度根据选用溶剂不同其变化范围在45～80℃之间，一般要低于溶剂的沸点。当选用乙酸乙酯作溶剂时，反应温度控制在70～76℃。反应时间一般在4～10小时，以乙酸乙酯为溶剂时，一般6～8小时反应即可完成。反应时间的控制可通过薄层色谱法检测反应体系中去甲斑蟊酰亚胺的消失与否来实现，展开剂为，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，Rf＝0.22（紫外灯下显色）。

在产物的衍生体系中，在R为，n＝0的情况，苯环上邻位或对位须存在两个强的吸电子基团，如氯NO₂等。

四级铵盐∶去甲斑蟊酰亚胺∶卤代烃∶K₂CO₃＝0.01～0.07∶1.00∶1.10～1.50∶1.00～1.50于45～80℃下反应4～10小时。按照这个合成方法，若催化剂选用四丁基溴化铵（TBAB），溶剂选用乙酸乙酯，反应体系的摩尔比为：

TBAB∶去甲斑蟊酰亚胺∶卤代烃∶K₂CO₃＝

0.05∶1.00∶1.20∶1.20

则于70-76℃下反应6～8小时即可完成。化学反应式如下：

按照上述去甲斑蟊酰亚胺的N-烷基衍生物合成方法，最好将卤代烃溶于所选用的溶剂中，在搅拌下滴加入预先加热的去甲斑蟊酰亚胺、K₂CO₃、催化剂和溶剂的混合物中。

从以上发明特征的描述可知，本发明以去甲斑蟊酰亚胺代替去甲斑蟊素直接与卤代烃反应，避免了应用昂贵的相应胺类为原料。至于去甲斑蟊酰亚胺，则可以通过去甲斑蟊素的氨解很容易得到。用尿素与去甲斑蟊素反应，以1∶2的摩尔比，在130～135℃下加热40分钟，产率可达90%以上，其化学反应式如下：

本发明采用四级铵盐为反应催化剂，其中包括四丙基溴化铵、四