[发明专利]新型肽酶抑制剂

说明书

本发明涉及具有多种生理用途的蛋白酶抑制剂。

广义地说，本发明涉及肽酶底物类似物，其中底物肽中开裂的酰胺基团上的氯原子被H原子或一个取代的丙二酰残基代替。这些肽酶底物类似物为多种蛋白酶提供了特定的酶抑制剂，其抑制作用对于多种疾病具有生理效果。

具体地说，本发明涉及某些肽酶底物衍生物，它们可用于抑制丝氨酸、硫和金属依赖蛋白酶，其抑制作用对于多种疾病具有生理效果。

更具体地说，本发明涉及肽酶底物衍生物，按其活性位点的依赖性，这些衍生物分属于下列各组：

Ⅰ。丝氨酸依赖酶：属于这一类的酶包括弹性蛋白酶（人白细胞）、组织蛋白酶G、凝血酶、血浆酶、C-1酯酶、C-3转化酶、尿激酶、血浆酶原激动剂、精虫头粒蛋白、β-内酰胺酶、D-丙氨酸-D-丙氨酸羧肽酶、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶以及激肽释放酶。

Ⅱ。硫依赖酶：组织蛋白酶和CalPain

Ⅲ.金属依赖酶：属于这一组的酶包括脑啡肽酶、假单胞菌弹性蛋白酶和亮氨酸氨肽酶。

上述酶的肽酶抑制剂选自通式（Ⅰ）的化合物及其水合物、等排物或其可作药用的盐

其中x为

R₁为氢原子、选自K组的氨基保护基、α-氨基酸或由一定数目的α-氨基酸结构单元组成的肽，其中所说的α-氨基酸或肽在其末端氮原子上带有或不带选自K组的氨基保护基，

R₂为将抑制剂作用于酶的活性位点的α-氨基酸的“R基团”，或为-A-SiR₇R₈R₉、带有R₇、R₈和R₉的C_1-10烷基、芳烷基或芳基，其中R₇、R₈和R₉分别选自C_1-10烷基，芳烷基或芳基，A为C_1-6亚烷基。

R₄为与肽酶底物类似的α-氨基酸的特定R基团，

R₅为α-氨基酸或由α-氨基酸组成的肽，或被除去，

Y为NHR₃或OR₃，R₃为H、C_1-7烷基、苄基或苯乙基。

除非另有说明，上述肽酶底物的α-氨基酸最好为L-构型，本发明的化合物可为游离态（如两性形式）或成盐（如加酸或阴离子盐）。可按现有技术已知的方法使化合物转化成盐或转化成碱性形式。优选的盐为三氟乙酸盐、盐酸化物、钠盐、镧盐或铵盐，但本发明的盐不仅限于此，盐的范围可包括已知用于肽化学领域的所有的盐。

这里所用的术语“烷基”包括直链、支链或环状形式，尤其象甲基、乙基、正丁基、叔丁基、环丙基、正丙基、戊基、环戊基、正己基、环己基和环己基用基等残基。术语“芳烷基”包括芳基连接于C_1-4亚烷基上的那些基团。对R₂的定义中的术语“芳基”包括碳环和杂环残基。优选的芳烷基和芳基有苯基、苄基、萘甲基、苯乙基、2-吡啶甲基、吲哚、吡啶、吲唑、呋喃、且优选噻吩。其它碳环有稠合芳基，如并环戊二烯基、茚基、萘基、萘甲基、薁基、庚间三烯并庚间三烯基、苊基、芴基、phenalenyl、菲基、蒽基、二氢芴基、醋蒽烯基、苯并菲基、芘基、基和并四苯、“-A-SiR₇R₈R₉”中的亚烷基（即“A”）为直链或支链C_1-7亚烷基，它将“SiR₇R₈R₉”残基与“-A-SiR₇R₈R₉”残基所连接的碳原子隔开。与硅原子相连的R₇、R₈和R₉残基中最好有两个或三个残基为C_1-7低级烷基（优选甲基或乙基），当其中之一含有芳基时，该芳基最好为苄基。优选的亚烷基部分为亚甲基。优选的“-A-SiR₇R₈R₉”部分为三甲基硅甲基、三乙基硅甲基、苄基二乙基硅甲基、苄基二甲基硅甲基、苄基乙基甲基硅甲基、二甲基-（3-吲哚甲基）硅甲基、二甲基（3-吡啶甲基）硅甲基等。