[发明专利]吡咯并[3，2-e]吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物及含有上述成份的药物

说明书

本发明涉及具有极好的血管舒张、抗高血压、抗高脂血、血小板聚集抑制、C_a⁺⁺阻断作用及支气管扩张活性的吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物及其盐类，同时还涉及含有吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物或其盐作为有效成份的药物。

在人类寿命已被延长的今天社会里，血液循环方面的疾病连同恶性肿瘤一起已经成为死亡的主要原因。

其中一种治疗血液循环疾病的有效方法，就是通过血管舒张药来促进血液循环来降低血压。抑制血小板聚集是阻止动脉血栓形成的有效途径。许多具有Ca²⁺阻断活性的化合物亦具有抗心率不齐的活性。此外，许多与循环有关的疾病彼此密切相关。

因此，有必要去发展一种对所有循环疾病均有效的药物。

另一方面，支气管气喘是一种涉及支气管平滑肌非正常收缩、支气管粘膜肿胀、粘液分泌等等症状的疾病，尽管其所涉及的机理还需进一步阐明，但上述的所有病理改变被认为是由许多内源和外源性因素引起的。基于这一原因，人们往往多采用药物进行对症治疗而不是消除病因的治疗。

目前治疗支气管气喘使用的药物主要是β-受体兴奋剂。仅有的另一种用于此目的药物是茶碱。然而，这些药物都具有许多副作用，因此，它们的剂量和给药周期均受到限制。

因此，人们开始寻找和发展具有最小副作用的治疗支气管气喘的药物，如支气管扩张剂。

鉴于这种情况，本发明作者进行了广泛的研究，并发现了一类既具极好的治疗血液循环疾病活性，又具支气管扩张活性的化合物（其可用下列通式（Ⅰ）表示）。这一发现导致了本发明的完成。

因此，本发明的目标是提供一个具有通式（Ⅰ）的吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物，

其中，R₁和R₂分别代表氢原子，可取代的直链或支链烷基基团，可取代的环烷基或苯基基团，或可取代的杂环基团，R₃是氢原子或氰基。

本发明的另一个目的是提供一种含有吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物作为有效成份的药物，且该药物能用于治疗血液循环疾病和支气管扩张。

本发明的其它目的，特征和优点在描述中将显而易见。

作为实例给出的本发明通式（Ⅰ）中R₁和R₂所代表的杂环基团有哌啶基，哌嗪基，吗啉基，噻吩基等等。作为实例给出的本发明通式（Ⅰ）中R₁和R₂所代表的直链或支链的烷基基团系具有1～14个碳原子的烷基基团，如甲基，乙基，正丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，正己基，辛基，癸基等等。作为实例给出的环烷基系具有4～8个碳原子的基团，如环戊基，环己基等等。作为实例给出的这些基团的取代基有羟基，烷氧基，硝基，伯-、仲-、叔-氨基，羧基，环烷基，苯基，取代苯基，卤原子，杂环基团，如吡咯，吡咯烷，吡啶，哌啶，咪唑，咪唑啉，吗啉，吡咯烷酮，等等。

本发明中的化合物（Ⅰ）可根据下列反应路线所示的方法进行制备：

其中R₁，R₂和R₃的含义同前。

特别地，脱水和缩合反应是按如下方法进行的：使α-乙酰基-τ-丁酸内酯（A.B.L）〔化合物（Ⅱ）〕与5-氨基吡唑〔化合物（Ⅲ）〕反应生成化合物（Ⅳ）。然后，内酯环的开裂与闭合反应对化合物（Ⅳ）产生作用，从而得到6-（2-羟乙基）-5-甲基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶-7（4H）-酮〔化合物（Ⅴ）〕。所得的化合物进行卤化反应，得到7-卤-6-（2-卤乙基）-5-甲基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶〔化合物（Ⅵ）〕，后者与胺反应生成本发明中的化合物（Ⅰ）。

此外，化合物（Ⅴ）也可在合适的溶剂存在下（如二甲基甲酰胺，二甲苯或乙酸），于加热回流条件下，直接使A.B.L〔化合物（Ⅱ）〕与5-氨基吡唑〔化合物（Ⅲ）〕反应而制得。

从化合物（Ⅱ）及化合物（Ⅲ）制备化合物（Ⅳ）的过程还可进一步改进，例如，使化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）的反应在催化剂，如Lewis酸（例如三氟化硼）的存在下进行，或在合适的溶剂（例如一种醇）中进行。

由化合物（Ⅳ）制备化合物（Ⅴ）的反应，可在水和三级胺（叔胺）的混合溶液中进行，这些叔胺包括有：三乙基胺，N-甲基吗啉或吡啶等，该反应也可在苛性碱溶液或水合醇溶液中进行。