[发明专利]喹啉基噁唑-2-酮类化合物的制备方法

说明书

本发明是关于具有下式的某些喹啉基噁唑-2-酮类化合物及其药学上适用的盐。

式中R和R¹各自独立地选自氢、C₁-C₆烷基和C₁-C₃烷基苯基，其中苯环可被1个、2个或3个选自氟、氯、溴、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基的取代基取代。

R²为2-、3-或4-喹啉基，其中喹啉基可被1个、2个或3个选自氟、氯、溴、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、硝基和三氟甲基的取代基取代，或者R²为5-、6-、7-或8-喹啉基。

本发明还涉及式（Ⅰ）化合物作为蛋白激酶C抑制剂的应用，它们作为血管舒张药用于治疗高血压和作为支气管扩张药用于治疗哮喘是有效的。本发明还涉及用于合成式（Ⅰ）化合物的某些酮类化合物中间体的制备方法。

本申请中应用的术语“C₁-C₃烷基”、“C₁-C₄烷基”和“C₁-C₆烷基”意指分别有1-3个、1-4个或1-6个碳原子的直链或支链烷基，它们包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，以及乙烯基、烯丙基、丙炔基、丁烯基、丁间二烯基、异丙烯基等。术语“C₁-C₄烷氧基”意指有1-4个碳原子的烷氧基，它们包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。当R和R¹为“可被取代的C₁-C₃烷基苯基”时，意指可以有1个、2个或3个取代基位于苯环任何合适的位置上。当R²为2-、3-或4-喹啉基时，可以有取代基位于喹啉环任何合适的位置上。

本发明化合物的具体实例包括其中R为以下基团的式（Ⅰ）化合物（表见文后）;

对于大多数治疗上有效的一大类化合物而言，实际是优先选用其中特别有效的某些小类和某些具体化合物。例如，优先选用其中R²为可被取代的2-、3-或4-喹啉基的上述式（Ⅰ）化合物。还优先选用其中R为C₁-C₆烷基的化合物，以及其中R¹为氢的化合物。最好的化合物是其中R²为未取代的2-、3-或4-喹啉基，R为丙基且R¹为氢的化合物。

本发明的2-、3-或4-喹啉基噁唑-2-酮类化合物可按反式1所述容易地制备。

其中R与式（Ⅰ）中的定义相同，R′为C₁-C₅烷基，R³为式（Ⅰ）中R²基团的取代基，其他符号的定义如下。

反应式1大体上叙述了式（Ⅰ）2-、3-或4-喹啉基噁唑-2-酮类化合物的制备方法，其方法如下：使合适的和容易得到的2-、3-或4-喹啉甲醛（Ⅱ）于四氢呋喃（THF）中与氯化烷基镁或可被取代的氯化苯基烷基镁〔RMgCl〕反应，得到2-、3-或4-喹啉链烷醇（Ⅲ），用草酰氯（ClCOCOCl）、二甲亚砜〔（CH₃）₂SO〕和三乙胺（Et₃N）于二氯甲烷（CH₂Cl₂）中将其氧化，得到喹啉基-链烷酮（Ⅳ），按照本技术领域熟知的并在下面实施例中详细叙述的方法，将链烷酮（Ⅳ）溴化，得到化合物（Ⅷa），进一步在氰酸钾（KCNO）存在下用三乙胺于二甲基甲酰胺（DMF）中进行处理，得到式（Ⅰ）化合物，或者可以将式（Ⅳ）化合物与盐酸羟胺（H₂NOH·HCl）和吡啶一起于乙醇（EtOH）中回流，使式（Ⅳ）化合物转变为肟（Ⅴ）。然后使化合物（Ⅴ）与对甲苯磺酰氯和三乙胺一起于二氯甲烷中反应，得到化合物（Ⅵ）。将化合物（Ⅵ）与乙醇钠的乙醇溶液（NaOEt/EtOH）反应，接着用乙醚和盐酸萃取，得到胺（Ⅶ）。使胺（Ⅶ）进一步与1，1′-羰基二咪唑于约0℃下反应，生成化合物（Ⅷb），然后加热至约170℃，得到合适的2-、3-或4-喹啉基噁唑-2-酮（式Ⅰ）。