[发明专利]喹啉羧酸衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种新的制备具有通式(I)的1-(可卤代)-乙基-7-(3，4，5-取代的哌嗪)-6，8-二氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸衍生物及其药用盐的方法。

在通式(I)中，R¹和R³代表氢或C_1-4烷基，R²代表C_1-4烷基，R⁴、R⁵和R⁶代表氢或卤素。

已知一类具有通式(I)的7-(3，4，5-取代的哌嗪)-喹啉-3-羧酸衍生物具有高抗菌活性(见Antimicrob.Agents Chemother 1987，31，854；Drugs of Fut.1986，11，578 26thInterscci.Conf，Antimicrob.AgentsChemother，1986，Abst.430-431；25thIntersci.Conf.Antimicrob.AgentsChemother.1985，567)。可通过使6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸与环胺反应来制备这些化合物(见德国专利说明书3433924，日本专利说明书60142980、6185381和6165882)。

本发明提供了一种新的制备具有通式(I)(其中R¹和R³代表氢或C_1-4烷基，R²代表C_1-4烷基，R⁴、R⁵和R⁶代表氢或卤素)的喹啉-3-羧酸衍生物及其药用盐的方法，该方法包括使具有通式(II)的化合物：(其中R代表卤素、含有2-6个碳原子的脂族酰氧基或含有7-11个碳原子的芳族酰氧基，R⁴、R⁵和R⁶的定义与上述相同)与具有通式(III)的胺：(其中R¹、R²和R³的定义与上述相同)或其盐反应，而且在分离之后(或不分离)，将反应得到的通式(IV)化合物：(其中R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶的定义与上述相同)水解，如果需要，将由此得到的通式(I)化合物转化为其盐，或者不转化为盐。

本发明方法的优点在于能使通式(I)化合物的制备简化，产率高且反应时间短。

具有通式(IV)的硼衍生物是新的化合物。

根据优选的本发明方法的实施方案，直接将通式(IV)硼衍生物转化为所需的通式(I)喹啉-3-羧酸而无需分离。

如果需要，可在惰性有机溶剂和酸结合剂的存在下使通式(II)硼衍生物与通式(III)胺反应。

惰性有机溶剂优选酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)、酮(例如丙酮、甲乙酮)、醚(例如二噁烷、四氢呋喃、乙醚)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯)、亚砜(例如二甲基亚砜)、醇(例如甲醇、乙醇、1-癸醇、丁醇)、腈(例如乙腈)和卤代有机溶剂(例如氯仿、二氯乙烷)。

有机或无机碱可用作酸结合剂。在有机碱中，可以列举三烷基胺(例如三乙胺、三丁胺)、环胺(例如吡啶、1，5-二氮双环[5.4.0]十一碳-5-烯、1，5-二氮双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮双环[2.2.2]辛烷)；无机碱优选碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐。因此，可有利地采用碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钙等或过量的通式(III)胺作为酸结合剂。

根据所用的溶剂，通式(II)硼衍生物与通式(III)胺的反应可在10-200℃下进行。反应时间在0.1-10小时范围内。反应时间还取决于反应温度。如果反应在较高的温度下进行，可以缩短反应时间。上述反应条件均为优选值，也可以采用其它反应条件。

可在分离之后(也可以不经分离)，在酸性或碱性条件下将通式(IV)化合物水解为所需的通式(I)喹啉-3-羧酸。如果需要，可通过例如冷却使通式(IV)化合物从反应混合物中沉淀出来，而且可通过例如过滤或离心将其分离出来。

可通过在碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐的水溶液中加热进行碱性水解。优选使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钙的水溶液。但是，在水解步骤中还可使用有机胺(例如二乙胺)。