[发明专利]一类含氮青蒿素衍生物的合成

说明书

本发明涉及新有机化合物及它们的合成方法和用途。

青蒿素是由我国科学家于七十年代初从传统中药青蒿（菊科植物黄花蒿Artemisia    Annual    L.）中提取分离而得的抗疟有效成分，它的化学结构式经鉴定为[Ⅰ]。

近十多年来在青蒿素的化学、生物活性、毒理、临床等方面作了大量研究工作，证明它具有与已知抗疟药完全不同的抗疟作用机制，因而在临床上能治愈抗药性恶性疟患者，成为继奎宁、氯喹之后的一代新药。但因青蒿素不溶于水或油，遇酸或碱易于分解，近期复燃率较高，致使它的广泛应用受到一定限制，这就促使科学家们致力于青蒿素的结构改造，合成其类似物，以望能从中找到一些溶解度大，抗疟活性更高的新化合物。

蒿甲醚（Artemether，Ⅱ）;青蒿琥酯（Artesunate，Ⅲ）是我国科学家找到的抗疟活性高于青蒿素的新化合物，蒿甲醚易溶于油，青蒿琥酯（中国发明专利CN    85100781）可生成钠盐而溶于水，这二个青蒿素类抗疟药已被我国批准生产。但是，青蒿琥酯的钠盐水溶液放置时，易于分解，析出二氢青蒿素。为解决它的不稳定性，美国Ai    Jeng    Lin等合成了蒿苯立酸（Artelinic    acid.Ⅳ）（J.Med.Chem.，1987，30，2147）。

据报道此化合物的钠盐水溶液比青蒿琥酯的钠盐水溶液稳定得多，在体外筛选和鼠疟筛选时（Plasmodium    berghei）显示出比青蒿素与青蒿琥酯更佳的抗疟活性。

本发明是一类新型的具有生物活性的青蒿素衍生物[Ⅴ]，分子中含有碱性的胺基，与酸结合可制成水溶性的盐类。

其中X＝-O-O-，-O-

Y＝-（CH₂）n，n＝2-5

R＝取代胺基

取代胺基可以为脂肪胺基，例如-NH₂，-NHCH₃，NHC₂H₅，NHC₃H₇（n），-HNC₃H₇（i），NHC₄H₉（n），NHC₄H₉（i），NHC₄H₉（t），NHC₅H₁₁（n），NHC₅H₁₁（t），N（CH₃）₂，N（C₂H₅）₂，N（C₃H₇）₂，N（C₄H₉）₂，NH（CH₂）mN（CH₃）₂，m＝2或3，，HN-CH（CH₃）-CH₂-Ar等，也可有为含氮杂环基，例如，等，此类化合物采用4天抑制性治疗试验法（参考“实用疟疾学”，上海寄生虫病研究所疟疾研究室编，人民卫生出版社，1978，P232），进行抗疟疗效筛选，筛选方法：将每组10只雌、雄各半，体重为18-20克的小鼠，于给药当天（D₀）接种伯氏疟原虫（P.berghei）RC/ANKA株，每鼠ip 0.2ml 1.5×10⁷寄生红细胞，每天小鼠后腿一次im受试药0.1ml/20g，连续给药至D₃天，于D₄涂片镜检，所得数据按Bliss计算程序处理。试验结果证实，在5，2，1.7，1.0，0.6mg/kg剂量组时，它们的抗疟活性（表Ⅰ、表Ⅱ表示含氮青蒿素对鼠疟RC/ANKA株的抑制率%）与青蒿琥酯相当且优于蒿苯立酸，它们详细结果列于表Ⅰ、表Ⅱ。（表Ⅰ、表Ⅱ见文后）

对该发明同时进行局部麻醉试验，根据“药理实验方法学”局部麻醉药物实验法，对此类化合物进行浸润麻醉试验豚鼠皮丘法，选取体重为300-500克的豚鼠，剃净背部前后直径为4-5厘米区域的毛，将0.32ml，浓度为1%皮内注射该类化合物，使其在无毛的背区域形成皮内小丘，用针刺测试注药处所形成的丘疹的感觉，每5分钟测一次，测30分钟至120分钟，每次测试用针刺6次，每两刺间隔3-6秒记录无反应的总次数。