[发明专利]青蒿酸合成青蒿素的方法

说明书

本发明是属于有机化学中萜类化合物的合成方法。

青蒿素是一个倍半萜内酯化合物，它具有速效和低毒，是能抗耐氯喹的抗疟药物，是为当今全球甚感兴趣的一个天然药物。青蒿素的一些衍生物，例如脱羰青蒿素则具有更高的效价。青蒿素存在于某些地区所产的青蒿（植物黄花蒿）中，而全球更广的地域所产的青蒿（包括我国北方地区）中则主要含青蒿酸。因此寻找由青蒿酸合成青蒿素的方法为一有实用价值的工作。近年来国内外也都开展了有关其合成的研究。许杏祥等曾报道（Tetrahedron，42，819（1986））由青蒿酸全合成青蒿素的研究工作，是由青蒿酸得中间体烯醇甲醚，再经和单线态氧反应以及酸化环合得青蒿素，合成路线较长，产率较低。M.Jung等也曾报道（Tet.lett.30，5973（1989））由青蒿酸还原成青蒿醇，再臭氧化制得环状烯醚，再用亚磷酸三苯酯-臭氧加合物处理，仅得产率为4%的脱羰青蒿素。

本发明目的是为了寻找一条方法较简便，条件易于控制，产率较高及能适宜于扩大应用的从青蒿酸合成青蒿素的方法。

本发明从青蒿酸合成青蒿素的方法共五步反应，见下列示意图：

第一步反应是青蒿酸（化合物1）为起始原料，用重氮甲烷处理，也可用碘甲烷或在用酸催化下与甲醇反应，再在氯化镍存在下，用硼氢化钠选择性还原，得双氢青蒿酸甲酯（化合物2）。

第二步反应是将化合物2在四氢呋喃或乙醚溶液中用氢化铝锂还原成青蒿醇（化合物3）。第一和第二步两步反应总产率可达90-96%。

第三步反应是青蒿醇臭氧化生成环状烯醚（化合物4）。青蒿醇溶于甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或甲醇分别与后面三者以1∶30到1∶1的体积比例组成的混合溶剂中，青蒿醇与所用溶剂量的比例是1毫克分子：2-15毫升，反应温度0-170℃，最佳温度为-40～-80℃，通入臭氧到反应液变成蓝色，通氮气除去过量臭氧，然后加二甲硫醚破坏生成的过氧化物，并立即环化成环状烯醚、环状缩醛-酮（化合物5）及另一付产物。此三个化合物可通过层析分开，分得的化合物5可通过热解生成化合物4，即在二甲苯中用对甲苯磺酸催化回流，中和，浓缩、分离得化合物4。合计从化合物3到化合物4总产率可达72-82%。此二步反应也可不经分离而一步进行，即臭氧化后，粗产物抽干，直接于二甲苯中用对甲苯磺酸处理，也可得相似产率的化合物4。

第四步反应是化合物4进行光氧化合成脱羰青蒿素（化合物6）。将化合物4溶于溶剂中，在光敏剂存在下，进行光照通氧气进行反应。溶剂可以是乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等，化合物4与溶剂用量之比是1毫克分子：20-80毫升。光敏剂可用玫瑰红、亚甲基蓝、血卟啉、竹红菌素等，光敏剂用量是化合物4的1%至5%（重量%）。光源可用钠光灯或带过滤装置的汞灯。反应温度0-170℃，最佳温度-40～-80℃。反应时间由薄层层析跟踪决定。反应生成物为二氧四环（Dioxetane）中间体，接着用酸处理，酸采用路易斯酸，如三氟化硼乙醚络合物，三氯化铝、二乙基氯化铝、四氯化钛、四异丙氧基钛及三氟甲磺酸三甲基硅酯等，环化烯醚与酸用量的克分子比例是1∶0.1-0.5。从而即可得脱羰青蒿素，产率可达64-70.3%。

第五步反应是脱羰青蒿素在溶剂中氧化得青蒿素（化合物7），产率可达90-96%。溶剂可用丙酮、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或由四氯化碳、氯仿或二氯甲烷与乙腈及水以1-5∶1-5∶1-5的体积比组成的混合溶剂，脱羰青蒿素与溶剂用量之比为1毫克分子：10-20毫升。氧化剂是四氧化钌氧化体系（三价钌加过碘酸钠）或铬酸类氧化剂如铬酸-硫酸-丙酮氧化体系（Jones试剂）、铬酸吡啶盐（PDC）等。脱羰青蒿素与氧化剂用量的比例随氧化剂种类不同而不同。用三氯化钌加过碘酸钠作氧化剂是，是1毫克分子脱羰青蒿素：0.03-0.1毫克分子三氧化钌：4-10毫克分子过碘酸钠。用Jones试剂作氧化剂时，是1毫克分子脱羰青蒿素：0.5-2毫升Jones试剂。用PDC作氧化剂时，脱羰青蒿素与PDC的克分子比例是1∶1-5。

由此本发明从青蒿酸出发合成青蒿素方法的总产率可达35-53%，方法简便，条件也易于控制，为由青蒿酸合成青蒿素提供了一条有实用价值的合成路线，适宜于扩大应用。本方法也可用于合成脱羰青蒿素，总产率为41.5-55.3%，它是比青蒿素具有更高活性的抗疟药物。

为了更好地理解本发明，现举例如下：

实例1    青蒿酸制备双氢青蒿酸甲酯