[发明专利]新的甾二醇，含它们的药物组合物和制备它们的方法

说明书

本发明涉及通式（Ⅰ）的新△¹⁴-16α，17-二羟基孕甾烷衍生物，含生理有效剂量的这些化合物的药用组合物和制备这些化合物及其组合物的方法，

其中：

A代表氢，羟基或三氟乙酰氧基;

X代表氢或卤素，条件是如A为氢，则X也为氢;

R代表氢，苯甲酰基或C_1-8烷酰基;和

代表两个相邻碳原子间的单或双键。

另外，本发明还涉及使用这些化合物或组合物的治疗方法。

本发明的通式Ⅰ新的△¹⁴-16α，17-二羟孕甾烷衍生物具有价值的抗炎作用，

因此它们可用作药物组合物中的活性成份，另一方面，它们也可用于制备其它具有治疗作用的相似甾类衍生物。

本说明书中，卤素是指氟，氯，溴和碘，优选氟或氯;C_1-8烷酰基是指甲酰基，乙酰基，丙酰基或任何一种丁酰基，戊酰基，己酰基，庚酰基或辛酰基;除上述基团之外，酰基还包括苯甲酰基。C_2-4链烷酸包括乙酸，丙酸，正和异丁酸。

在本发明说明书和权利要求书中，碱金属指锂，钠和钾或它们的阳离子及具有相似功能的铵离子。优选的碱金属是钠和钾。碱土金属为镁，钙，锶和钡。

早于1949年就已知可用可的松成功地治疗类风湿性关节炎患者（L.Fieser和M.Fieser：Steroids，Reinhold        Pobl.Co.，poge        650，1967）。但用可的松或氢化可的松进行广泛治疗不久后发现，天然皮质甾类化合物除了具有抗炎作用外，还产生了许多不希望的付作用（这些有害付作用包括盐和水失调疾病，水潴留，骨质疏松，治愈的胃溃疡的复发等）。

通过对可的松和氢化可的松的结构进行多种修饰消除了这些付作用并增强了所需要的抗炎作用。

这些研究工作导致发现了强的松龙、氟烃氢化泼尼松，地塞米松，肤轻松及3-氯孕甾烷衍生物（见匈牙利专利说明书No.182，775）。这些药物的在现代医学中作用直到现在也没有减小。

在我们工作中所合成的衍生物与那些已知化合物相比，具有更优良的效果，现已发现通式（Ⅰ）新的△¹⁴-16α，17-二羟孕甾烷衍生物显示出优良

的抗炎作用，而且它们可用做制备其它具有高效抗炎作用类皮质激素的起始物。

本发明另一方面是提供了制备通式（Ⅰ）新化合物的方法，该方法特征在于：在水和选择性丙酮存在下，在C_2-4链烷酸介质中，将通式（Ⅱ）的孕甾烷衍生物用碱金属或碱土金属的高锰酸盐

进行氧化，其中在式（Ⅱ）中，A，X和符号（键线）如上定义，R如上定义（除为氢外）;然后，

如需要，水解得到的通式（Ⅰ）△¹⁴-16α，17-二羟孕甾烷衍生物（其中A，X和符号（键线）如上定义，R为酰基），从而得到通式（Ⅰ）化合物（其中

R为氢）。

在本发明的方法中，将羟基引入到16α-和17-位及形成△¹⁴双键是在含△¹⁶双键的通式（Ⅱ）化合物所进行的一步反应中完成的。由于用高锰酸盐氧化不饱和键的这种转化在文献中从没有谈到过，因此，本发明的这种转化是出人意料的。相似的转化仅在文献（J.Chem.Soc.1955，4383）中报道过，它谈的是氧化3β-乙酰氧孕甾-5，16-二烯-20-酮;在氧化中，除生成3β-乙酰氧-16α，17α-二羟孕甾-5-烯-20-酮外，由于付反应，还生成了14，15-脱氢衍生物。付产物产率是低的并且在上文中没有进行详细讨论。

根据本发明方法的优选实施例，将用作起始物的通式（Ⅱ）孕甾烷衍生物溶于乙酸和丙酮的混合物或冰乙酸中;在使用乙酸和丙酮混合物的条件下，于0℃以下（宜在-20℃～25℃下）或在使用冰乙酸条件下，于约10℃，将高锰酸钾水溶液分批加到上面的溶液中。高锰酸钾水溶液对甾族化合物的用量应超过计算的0.8至1.0摩尔。根据所使用的起始物，该反应进行5至30分钟。在这期间，混合物的温度保持恒定。反应终止后，将该混合物倒入水中，从而沉淀出R为C_1-8烷酰基或苯甲酰基的通式（Ⅰ）△¹⁴-16α，17-二羟孕甾烷衍生物。

由此得到的R为C_1-8烷酰基或苯甲酰基的通式（Ⅰ）化合物可通过先将其溶于保护性溶剂如