[发明专利]5-取代-1，4-二氢-4-氧代-二氮杂萘-3-羧酸(酯)抗菌药

说明书

本发明涉及在7位被各种氮杂环取代并在1，3，4，5和6位被某些其它基团取代的二氮杂萘化合物。对它们的分类有很多种情况，按类/子类分为546/123，544/586，544/349，544/363以及可能的其它分类方法。这些化合物具有药物性质和生物活性。

本发明涉及式Ⅰ所示化合物及其可药用酸加成盐和R³是H时的那些化合物的可药用金属盐和胺盐，它们的制备方法，适用于制备这些化合物的中间体的制备方法，用这些化合物治疗感染疾病的方法，以及含有这些化合物的以适当形式用于哺乳动物的药物组合物。

式中R¹，R³，R⁵和R⁷的含义如下：

R¹选自3-6个碳原子的环烷基，3-7个碳原子的环烷基烷基（包括3-6个环原子，各自具有至多3个选自甲基和氟的取代基），2-6个碳原子的低级烷基，具有2-6个碳原子和1-3个氟原子的低级氟代烷基，以及苯基或具有1或2个氟或三氟甲基取代基的苯基;

R³是氢，1-4个碳原子的低级烷基，生理条件下可水解的酯基，或在有机合成中通常使用的容易除去的羧基保护基;

R⁵选自1-6个碳原子的低级烷基，2-6个碳原子的低级链烯基，3-6个碳原子的环烷基，4-7个碳原子的环烷基烷基，5-6碳原子的芳基，以及7-11个碳原子的芳烷基;

R⁷是具有1或2个环和4-9个环原子以及至多2个选自O，S和N的其它杂原子的氮杂环，所述的杂环通过其环上氮原子按所示方式以共价键连接，该杂环可以是未取代的或是被1或2个具有至多6个碳原子的取代基取代的，所述取代基选自烷基，羟烷基，羟基，氯，氟，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，羧基，羧基烷基，或羧酰氨基。

本发明也包括式Ⅰ中R³是氢的那些化合物的可药用金属盐和胺盐。式Ⅰ化合物的酸加成盐，特别是那些可药用酸加成盐是本发明的一部分。上述可药用盐是指具有下列性质的那些盐：其化学性质和物理性质允许将其制成药物剂量形式，其毒理学性质允许将其按抗感染有效量用于哺乳动物。

二氮杂萘-3-羧酸抗菌药构成了在文献中已广泛介绍的一类化合物。这些文献包括专利和出版物。在1988年4月21日出版的PCT申请公开WO88/0627中有文献和专利综述。更晚一些，由D.T.W.Chu和P.B.Fernandes在1989年2月的Antimicrobial        Agents        and        Chemotherapy第131-135页中发表了题为“氟代喹诺酮类的结构活性关系”的综述。具体地请参考132页上的结构式。

如前面所述，由于本发明化合物在5位上连有一个通过碳相接的取代基，它与先有技术中的抗菌二氮杂萘-3-羧酸在结构上有区别。文献检索结果表明，以前没有描述过既在7位具有通过氮连接的取代基、又在5位具有通过碳连接的取代基的抗菌二氮杂萘羧酸。已经介绍过在5位具有一个通过氮、氧、或硫连接的取代基或一个卤原子的二氮杂萘-3-羧酸抗菌药。在1988年10月5日公布的欧洲专利申请284935和美国专利4571396中已经介绍了在5位上具有一个氨基、烷基氨基、取代的烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基氨基、羟基、烷氧基、苯硫基、巯基、肼基、羟氨基、甲氧基氨基或氯基的这类化合物。R.Albrecht在Progress        in        Drug        Research第21卷，9-104页（1977）上发表的综述中的26页上提到萘啶酮酸类似物6-溴-1，4-二氢-5，7-二甲基-1-乙基-4-氧代二氮杂萘-3-羧酸。分别在Ueda等人和Matsumoto等人的欧洲专利申请（分别于1988年10月26日和1989年6月14日公开）中介绍了在5位具有一个烷基并在7位具有一个碱性氨基取代基的氟代喹诺酮抗菌药，但没有公开二氮杂萘类化合物。