[发明专利]N-(3-羟基-4-哌啶基)苯并含氧杂环甲酰胺衍生物的制法

权利要求书

1.一种制备具有治疗活性的式(I)化合物、其盐或立体异构体的相似方法，(I)，式中A为下式基团：

-CH₂-CH₂-             (a-1)，

-CH₂-CH₂-CH₂-        (a-2)，

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-   (a-3)，

-CH₂-O-                (a-4)，

-CH₂-CH₂-O-           (a-5)，或

-CH₂-CH₂-CH₂-O-      (a-6)，其中所述基团(a-1)～(a-6)中的一个或两个氢原子可被C_1-6烷基取代；

R¹为氢，卤素，C_1-6烷磺酰基或氨磺酰基；

R²为氢，氨基，一或二(C_1-6烷基)氨基，芳基C_1-6烷基氨基或C_1-6烷基羰基氨基；

R³和R⁴各独立地为氢或C_1-6烷基；

L为C_3-6环烷基，C_5-6环烷酮基，被芳基任意取代的C_3-6链烯基，或L为下式基团：

-Alk-R⁵                  (b-1)，

-Alk-X-R⁶                (b-2)，

-Alk-Y-C(＝O)-R⁸         (b-3)，或

-Alk-Y-C(＝O)-NR¹⁰R¹¹   (b-4)，其中各Alk为C_1-6烷二基；

R⁵为氢，氰基，C_1-6烷磺酰氨基，C_3-6环烷基，C_5-6环烷酮基，芳基，二(芳基)甲基或Het；

R⁶为氢，C_1-6烷基，C_3-6环烷基，芳基或Het；

X为O，S，SO₂或NR⁷；所述R⁷为氢，C_1-6烷基或芳基；

R⁸为氢，C_1-6烷基，C_3-6环烷基，芳基，芳基C_1-6烷基，二(芳基)甲基或C_1-6烷氧基；

Y为NR⁹或直接键；所述R⁹为氢，C_1-6烷基或芳基；

R¹⁰和R¹¹各独立地为氢，C_1-6烷基，C_3-6环烷基，芳基或芳基C_1-6烷基，或R¹⁰和R¹¹可以与它们所连的氮原子形成可被C_1-6烷基、氨基或一或二(C_1-6烷基)氨基任意取代的吡咯烷基或哌啶基，或所述R¹⁰和R¹¹可与它们所连的氮原子形成可被C_1-6烷基任意取代的哌嗪基或4-吗啉基；

各芳基为未取代的苯基或被1，2或3个取代基取代的苯基，其中的取代基分别独立地选自卤素，羟基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，氨磺酰基，C_1-6烷基羰基，硝基，三氟甲基，氨基或氨基羰基；

各Het为含1，2，3或4个选自氧，硫和氮的杂原子的五元或六元杂环，条件是氧和/或硫原子数目不超过2，所述的五或六元环可任选地与五元或六元碳环或也含有1，2，3或4个选自氧，硫和氮的杂原子的五元或六元杂环稠合，条件是后面一个环含有的氧和/或硫原子数目不超过2并且双环体系中的杂原子总数少于6；当Het为单环体系时，它可被最多4个取代基任意取代；当Het为双环体系时，它可被最多6个取代基任意取代；所述取代基选自卤素，羟基，氰基，三氟甲基，C_1-6烷基，芳基C_1-6烷基，芳基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，羟基C_1-6烷基，C_1-6烷硫基，巯基，硝基，氨基，一和二(C_1-6烷基)氨基，芳基C_1-6烷氨基，氨基羰基，一和二(C_1-6烷基)氨基羰基，C_1-6烷氧羰基，芳基C_1-6烷氧羰基，二价基＝O和＝S；条件是当R⁶为Het时，Het以碳原子与X相连，    所述方法的特征在于：a)在反应惰性溶剂中，在碱和/或碘化物盐的任意存在下用其中W为活性离去基团的式L-W(III)中间体对式(II)的哌啶进行N-烷基化，(II)b)在反应惰性溶剂中，在能形成酰安的试剂任意存在下使式(IV)的哌啶胺与式(V)的羧酸或其官能衍生物反应，(IV)(V)c)在反应惰性介质中用式L′＝O(VI)的醛对式HD(II)化合物进行还原性N-烷基化反应，其中L′＝O化合物代表式L-H化合物中的C_1-6烷二基或C_3-6环烷二基的两个偕氢原子被＝O取代后得到的化合物；d)在反应情性溶剂中使式Het-W¹(VII)与式HX-Alk-D(I-b-2-a)的哌啶反应，由此得到式Het-X-Alk-D(I-b-2-b)化合物，其中W¹为活性离去基团，Het如前所定义；e)在反应惰性溶剂中使式(XII)的酰胺与式HNR⁹-Alk-D(XIII)的胺反应，得到式(I-b-4-a)化合物，(XII)(I-b-4-a)；f)在反应惰性溶剂中使式R⁸-COOH(XIV)的羧酸与式(XIII)的胺反应，得到式(I-b-3-a)化合物，(I-b-3-a)；g)在反应惰性溶剂中用CH₂＝CH-CN(XV)对式H-D(II)的哌啶进行烷基化反应，得到式NC-CH₂-CH₂-D(I-c)化合物、其中D表示基团式中R¹、R²、R³和R⁴具有在式(I)中的同样意义；或者任意地，通过下述方法对式(I)化合物进行相互转化：

按照技术上已知的O-烷基化方法将含羟基的式(I)化合物烷基化；

按照技术上已知的方法将带保护性二氧杂环戊烷环的式(I)化合物脱缩醛化；

按技术上已知的方法将含氰基取代基的式(I)化合物转化成相应的胺；

并且，如果需要的话，

通过用适当的酸处理，将式(I)化合物转化成有治疗活性的无毒的盐，或反过来，用碱将盐形式转化成游离碱形式；和将式(I)化合物转化成其主体化学异构体形式。