[发明专利]N-(3-羟基-4-哌啶基)苯并含氧杂环甲酰胺衍生物的制法

说明书

许多取代的(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺衍生物都已作为胃肠系统能动性促进剂描述在EP-A-0,076,530、EP-A-0,299,566和EP-A-0,309,043中。

EP-A-0,307,172、EP-A-0,124,783、DE-3,702,005、EP-A-0,147,044、EP-A-0,234,872和US-4,772,459中描述了一些在氮原子上被烷氨基取代的或任意地通过一个烷基被单环或双环杂环取代的苯并呋喃、苯并吡喃或苯并噁庚因甲酰胺衍生物。这些化合物被认为是止吐药和精神抑制药。

EP-A-0,068,700、BE-0,890,962、FR-2,396,757中描述了一些在氮原子上被单环或双环杂环取代的二氢苯并二噁英甲酰胺衍生物。据称，这些化合物可用于治疗中枢神经系统的各种失调和用作止吐药。  

本发明的N-(3-羟基-4-哌啶基)(二氢苯并呋喃，二氢-2H-苯并吡喃或二氢苯并二噁英)甲酰胺衍生物与上述化合物区别在于结构不同、药理学性质不同，本发明化合物具有有益的促进胃肠能动性的性质。具体讲，本发明化合物具有出人意料的增强结肠能动性的作用。

本发明涉及式I所示的新的苯甲酰胺衍生物、其N-氧化物、盐及立体异构体形式，(I)，式中A为下式基团：-CH₂-CH₂-             (a-1)-CH₂-CH₂-CH₂-        (a-2)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-   (a-3)，-CH₂-O-                (a-4)-CH₂-CH₂-O-           (a-5)，或-CH₂-CH₂-CH₂-O-      (a-6)，其中所述基团(a-1)～(a-6)中有一个或两个氢原子可被C_1-6烷基取代；    

R¹为氢，卤素，C_1-6烷磺酰基或氨磺酰基；

R²为氢，氨基，一或二(C_1-6烷基)氨基，芳基C_1-6烷基氨基或C_1-6烷基羰基氨基；

R³和R⁴各独立地为氢或C_1-6烷基；

L为C_3-6环烷基，C_5-6环烷酮基，被芳基任意取代的C_3-6链烯基，或L为下式基团：-Alk-R⁵                (b-1)，-Alk-X-R⁶              (b-2)，-Alk-Y-C(＝O)-R⁸       (b-3)，或-Alk-Y-C(＝O)-NR¹⁰R¹¹ (b-4)，其中各Alk为C_1-6烷二基；

R⁵为氢，氰基，C_1-6烷磺酰氢基，C_3-6环烷基，C_5-6、环烷酮基，芳基，二(芳基)甲基或Het；

R⁶为氢，C_1-6烷基，C_3-6环烷基，芳基或Het；

X为O，S，SO₂或NR⁷；所述R⁷为氢，C_1-6烷基或芳基；

R⁸为氢，C_1-6烷基，C_3-6环烷基，芳基，芳基C_1-6烷基，二(芳基)甲基或C_1-6烷氧基；

Y为NR⁹或直接键；所述R⁹为氢，C_1-6烷基或芳基；