[发明专利][5(6)(苯并异-，苯并异噻-或吲唑-3基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸酯

说明书

已经提到很多作为驱虫剂使用的苯并咪唑氨基甲酸酯。用得最成功的有美国专利3657267中所述的甲苯咪唑和氟苯咪唑（flubendazole），美国专利3915986中所述的丙硫咪唑，美国专利3682952所述的氧苯咪唑（Oxibendazole）和美国专利3        954        791所述的fenbendazole。

本发明的苯并咪唑氨基甲酸酯与上述的不同之处在于：其中含有一个在5（6）位都被一个苯并异噁-，苯并异噻-，吲唑基取代的苯并咪唑部分，以及它们具有很广的驱虫范围。

本发明涉及式（Ⅰ）所示的新的苯并咪唑氨基甲酸酯，其酸加成盐或金属取代盐和立体异构体，

R¹是氢，C_1-4烷基，卤素，羟基或C_1-4烷氧基;

R²是C_1-4烷基;及

X是O，S，SO，SO₂或NR³，所述R³是氢，C_1-4烷基，芳基或芳基C_1-4烷基;

其中的芳基是被1或2个各自独立选自C_1-4烷基，卤素，羟基或C_1-4烷氧基的取代基取代的苯基。

前面定义中所用的术语卤素通常指氟，氯，溴和碘，术语“C_1-4烷基”意思是包括含有1-4个碳原子的直链和支链的饱和烃基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，异丁基，丁基和类似基团。

式（Ⅰ）化合物可以互变异构体存在。这些互变异构体也要包括在（Ⅰ）代表的范围之内。

本发明中优选的化合物是式（Ⅰ）中R¹是氢或卤素，R²是C_1-4烷基，和X是O，S或NR³（所述R³是氢，C_1-4烷基或芳基）的那些化合物。

尤其优选的本发明化合物是其中R¹是氢或氟和/或R²是甲基或乙基和/或X是O，S或NR³（所述R³是氢，甲基或苯基）的那些优选化合物。

更优选的本发明化合物是其中R¹是氢，R²是甲基和X是O或S的那些优选化合物。

最优选的本发明化合物选自〔5-（1，2-苯并异噁唑-3-基）-1H-苯并咪唑-2-基丁氨基甲酸酯和其可药用酸加成盐或金属取代盐。

上述酸加成盐和金属取代盐包括式（Ⅰ）化合物所能形成的有治疗活性的、特别是可药物的无毒性酸加成盐和金属取代盐形式。酸加成盐可方便地通过用适当的酸处理碱形式的式（Ⅰ）化合物得到，所说的酸例如有无机酸，如氢囟酸（如盐酸，氢溴酸等）和硫酸，硝酸，磷酸等;或有机酸如乙酸，羟基乙酸，丙酸，2-羟基丙酸，2-氧代丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，（乙）-2-丁烯二酸，（E）-2-丁烯二酸，2-羟基丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙三酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，2-羟苯甲酸，4-氨基-2-羟苯甲酸和类似的酸。上述金属取代盐是指包括式（Ⅰ）化合物所能形成的有治疗活性的无毒金属取代盐或金属络合物。通过用适当的无机碱或盐如氨或由碱或碱土金属得到的碱（如碱金属或碱土金属氧化物或氢氧化物，如氢氧化钠，氢氧化钙，氧化钙等）处理式（Ⅰ）化合物，可以方便地制得上述金属取代盐。反过来，通过用碱处理可将盐转变成游离碱形式，或用酸处理可将盐转变为游离酸形式。盐这一术语也包括式（Ⅰ）化合物所形成的水合物和溶剂化物。这种形式的例子有如水合物，醇化物等。

式（Ⅰ）化合物通常可通过用式（Ⅲ）所示的适当的异脲或异硫脲衍生物使式（Ⅱ）所示的适当取代的苯二胺或其酸加成盐进行环闭合作用来制备。

在式（Ⅱ）和（Ⅲ）中，符号X，R¹和R²具有上述式（Ⅰ）中所述的相同意义，而Y是S或O，R⁴是氢或式-COOR²的基团。

没有与任何理论相联系，设想（Ⅲ）中间体可以互变异构体形式存在，用下面的式子试验性说明。

这些互变异构体自然要包括在式（Ⅲ）的定义范围内。