[发明专利]腺苷类似物的制备方法

说明书

本发明涉及一类化合物，它们为腺苷类似物，可选择性地作用于腺苷受体。

在50多年前就已首次认识到腺苷的突出的降压、镇静、镇痉和血管舒张作用。后来，所提出的腺苷的生物学作用的数量大大增加，看来腺苷受体在许多细胞中与腺苷酸环化酶相连。近年来已经采用各种腺苷类似物研究这些受体的功能。烷基黄嘌呤，如咖啡碱和茶碱，是熟知的腺苷受体拮抗物。

腺苷可能是一种普通的调节物质，因为没有特定的细胞类型或组织专门负责它的形成。在这点上，腺苷不同于各种内分泌激素。也没有任何迹象表明腺苷储存于神经或其它细胞中并从中释放。因此，腺苷不同于各种神经递质。

作为生理调节剂，腺苷可与前列腺素相比。在这两种情况下，代谢过程中所涉及的酶是普遍存在的并且看来可影响细胞生理状态的改变。象前列腺素受体一样，腺苷受体也是极为普遍的。最后，前列腺素和腺苷二者都与调节涉及钙离子的功能有关。当然，前列腺素产生于膜前体，而腺苷则产生于胞质前体。

虽然腺苷能够影响各种生理功能，但几年来人们已把注意力重点转向其可能导致临床应用的作用，最突出的是腺苷对心血管系统的作用，它不但可使血管扩张和降压，而且可导致心搏下降。腺苷的抗脂解、抗血栓形成和镇痉作用也已得到一定的注意。腺苷可刺激肾上腺细胞中类固醇的生成，而且可能是通过腺苷酸环化酶的激活。腺苷对神经传递和中枢神经元的自发性活动具有抑制作用。最后，腺苷的支气管收缩药作用及其黄嘌呤的拮抗作用是研究的重要领域。

已经认识到不是一类而是至少有两类与腺苷的作用有关的细胞外受体。这些受体之一对腺苷具有高度亲和性并且至少在某些细胞中可以抑制方式与腺苷酸环化酶偶联。已有些人将这些受体命名为A-1受体。另一类受体对腺苷的亲和力较低并且在许多细胞类型中都是以刺激方式与腺苷酸环化酶偶联。这些受体被称为A-2受体。

现在已可以用各种结构类似物鉴定腺苷受体。可以找到抵抗代谢或摄取机制的腺苷类似物。这些类似物是特别有价值的，因为其表观效力将很少受代谢影响，从而不会从效应系统中除去。腺苷类似物在A-1和A-2腺苷受体上显示出不同的级系，从而可提供一种根据腺苷受体的性质推断生理反应类别的简单方法。腺苷受体的阻滞作用（拮抗作用）可提供根据所涉及的腺苷受体推断反应类别的另一种方法。应该指出对A-1或A-2腺苷受体特异的拮抗药的开发代表在该研究领域中和在动物体中具有特殊的生理效应的腺苷受体选择性药剂的制备中的重大突破。

本发明涉及通式如下的化合物：

其中R₁为氢、苯基或β-D-呋喃核糖基;R₂为氢，1-4个碳原子的低级烷基或1-4个碳原子的低级烷氧基;Y为-N＝或-CH＝;Z为-N＝或-CH＝，条件是Y和Z不能是相同的;n为1-3的整数;L为氢或苯基;M为苯基，但当L为苯基时，M为氢或1-3个碳原子的低级烷基。

如上所示，低级烷基含有1-4个碳原子，该定义同样适用于该术语在下文中的任何应用。与之类似，上述低级烷氧基含有1-4个碳原子的定义也适用于下文。这类烷氧基的实例有甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。

一般说来，本发明的化合物可通过下列方法制得。通过使下式结构的化合物

（其中R₁为氢、苯基或β-D-呋喃核糖基;R₂为氢或氯;Y为-N＝或-CH＝;Z为-N＝或-CH＝，条件是Y和Z不能是相同的）与下式结构的化合物反应：

（其中n为1-3的整数），可制得具有下式结构的化合物：

其中R₁为氢、苯基或β-D-呋喃核糖基;R₂为氢，1-4个碳原子的低级烷基或1-4个碳原子的低级烷氧基;n为1-3的整数;Y为-N＝或-CH＝;Z为-N＝或-CH＝，条件是Y和Z不能是相同的（详见下面的实施例）。

可将所得下式结构的化合物

（其中R₁为氢、苯基或β-D-呋喃核糖基;R₂为氢或氯;Y为-N＝或-CH＝;Z为-N＝或-CH＝，条件是Y和Z不相同;n为1-3的整数）与亚硫酰氯，或类似的试剂进一步反应，生成下式结构的化合物：

其中R₁为氢、苯基或β-D-呋喃核糖基;R₂为氢或氯;Y为-N＝或-CH＝;Z为-N＝或-CH＝，条件是Y和Z不能是相同的。