[发明专利]二元吲哚生物碱的制备方法

说明书

本发明涉及二元吲哚生物碱的制备方法，如长春花碱或异长春碱，这是一类有效的抗癌药物。

象通过脱水长春花碱(AVLB)的化学转化制备具有抗肿瘤活性的二元吲哚生物碱，如长春花碱(VLB)和异长春碱(LEU)的普通方法已在J.C.S.Chem.Commun.583，1979上公开。然而，目标物长春花碱(VLB)和异长春碱(LEU)等的产率很低，只有1～2％。同时，方法中所用的酶也在J.C.S.Chem.Commun.257，1979和phytochemistry 26(12)，3233(1987)上公开。这些方法有许多不利因素，如产率很低，反应时间长等等。因此这些方法的工业化存在许多问题，不能令人满意。

本发明的任务属于解决上述普通技术的问题。本发明的目的是提供一个工业上可行的制备工艺，用这套工艺，作为有效抗癌药物的，象长春花碱，异长春碱或其类似物这样的二元吲哚生物碱可以得到较高产率。

为了达到上述目标，本发明采用如脱水长春花碱作原料，试验了几种类型的水解反应，氧化还原反应等。结果发现，有效的抗癌药物长春花碱(VLB)，异长春碱(LEU)等可以从脱水长春花碱(AVLB)开始，在三价铁和氧存在下，通过往含AVLB的溶液中加入氢化物，以高的产率一步合成。就完成了本发明。

也就是说，本发明涉及由通式(II)表示的化

(其中R₁代表氢原子，低级烷基，或甲酰基；R₂代表低

级烷氧羰基、或酰氨基；R₃代表乙酰氧基，或羟基；R₄

代表羟基，R₅代表乙基或者R₄表示乙基，R₅代表羟基)合物的制备方法，该方法使用通式(I)表示的化合物或

(其中R₁至R₃的定义与通式(II)相同)其盐作原料，其特征在于在氧的存在下加入三价铁离子和氢化物。

根据本发明，一个典型的制备工艺可用下例来说明，其中以下述式(V)代表的长春花碱(缩写为VLB，下同)〔式(V)中，R₁代表羟基，R₂代表乙基〕和异长春碱(缩写为LEU，下同)〔式(V)中R₁代表乙基，R₂代表羟基〕能用式(IV)表示的脱水长春花碱(缩写为AVLB，下同)作起始原料来合成。作为本发明的其它目标物，上述通式(II)中R₁是氢原子的化合物可包括如N-脱甲基长春花碱等，通式(II)中R₁是甲酰基的化合物可包括如长春花碱等。它们可用通式(I)中相应的化合物作起始物来合成。

本发明可以用非常简单的工艺实施，即在氧存在下，往用适当溶剂溶有三价铁离子和通式(I)表示的化合物或其盐的体系中加入氢化物。

所用的三价铁可以是任何能溶于反应混合物中并参与反应的盐；尤其是氯化物，硫酸盐和硝酸盐最为合适。加入的量为比原料0.01-10,000倍摩尔过量，最好是1～2,000倍摩尔过量。

本法所用的溶剂可举如下例子：H₂O，醇、如甲醇、乙醇等；THF，乙腈，DMF，DMSO，等等。其中的两种或两种以上混合的溶剂也可应用；最好是单一的H₂O，或是混合溶剂H₂O-甲醇。

加入的氢化物可包括硼氢化钠、硼氢化钾、氰代硼氢化钠以及硼烷的氨合物。氢化物加入的量是相对于三价铁0.05～10倍摩尔过量，最好是0.1～5倍摩尔过量。

氧源可以是氧气或用惰气冲稀的氧气，但通常宁愿用空气。对于一个最好的工艺，在加入氢化物之前，将含氧的气体通入反应溶液一定时间使反应溶剂中溶有适量的氧。

反应的温度，从反应溶剂的熔点到将近50℃这样一个宽范围都可以，最好是-20～10℃。

根据本发明，在制备过程中，进一步加入(i)草酸离子和/或丙二酸离子，(ii)无机阴离子或(iii)一种氨基酸，可进一步提高目标物的产率。至于上述的(i)；(a)更愿意加入用通式(III)表示的二羧酸或其盐，再加入氨基酸又更好，或者(b)宁愿加吡啶或其衍生物，并再加入氨基酸又更好，或(C)