[发明专利]内亚苯基氧杂双环庚基取代的前列腺素类似物的制法

说明书

本发明是关于内亚苯基7-氧杂双环庚基取代的杂双酰胺前列腺素的类似物，它们是用来治疗例如血栓形成和/或血管痉挛疾病的心血管药剂，它们具有良好的活体内稳定性和良好的作用持续时间。这类化合物具有式Ⅰ结构，并包括其所有立体异构体，

式中：m是1、2或3;n是0、1、2、3或4，Y是O，乙烯基或单键，条件是当n是0时，Y是单键;

R是CO₂H、CO₂低级烷基、CO₂碱金属、CH₂OH、CONHSO₂R³、CONHR³a或5-四唑基，条件是当R是5-四唑基时，n不能是0;X是O，S或NH;

R¹是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、饱和杂环基、饱和杂环基烷基、芳族杂环基、芳族杂环基烷基或酰氨基，每个基团可任意地由烷基、芳基、环烷基或环烷基烷基取代;

R²是氢、低级烷基、芳基或芳烷基;或R¹和R²与它们所连的氮原子一起形成5元至8元环;以及

R³是低级烷基、芳基或芳烷基;

R^3a是氢、低级烷基、芳基或芳烷基;

要强调的是下列各类化合物：

在此所用术语“低级烷基”或“烷基”包括最多12个碳原子，最好1～8个碳原子的直链和支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、它们的各种支链异构体等，以及含下述取代基的这类基团：1、2或3卤素取代基、芳基取代基、烷芳基取代基、卤代芳基取代基、环烷基取代基或烷基环烷基取代基。

术语“环烷基”包括含3～12个碳原子，最好3～8个碳原子的饱和环烃基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基，这些基团可被取代基例如卤素、低级烷基和/或低级烷氧基取代。

在此所用术语“芳基”或“Ar”代表在环中含有6～10个碳原子的单环或双环芳族基团，如苯基、萘基。芳基（或Ar）、苯基或萘基可包括取代的芳基、取代的苯基或取代的萘基，它们可在苯基或萘基上有1或2个取代基，如低级烷基、三氟甲基、卤素（Cl、Br或F）、低级烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基和/或烷基磺酰基。

在此所用术语“芳烷基”、“芳基-烷基”或“芳基低级烷基”是指带有芳基取代基的前述讨论的低级烷基如苄基。

术语“低级烷氧基”、“烷氧基”或“芳基烷氧基”包括与氧原子相连的任何上述低级烷基、烷基或芳烷基。

在此所用术语“卤素”代表氯、溴、氟或碘，氯较好。

在此所用术语饱和杂环代表含有1或2个杂原子如氮、氧和/或硫的5元、6元或7元饱和环，如

在此所用术语芳族杂环或杂芳基代表含有1或2个杂原子如氮、氧或硫的5元或6元芳环，如

等。

较好的式Ⅰ化合物是这样的化合物，其中m是1，n是2，Y是单键，X是O，R是CO₂H，R¹是取代的烷基，R²是H或烷基，Y-（CH₂）_n-R是在邻位或间位上。

本发明的各种化合物都可用下述方法制备。

本发明的式Ⅰ化合物制备如下。

本发明化合物（其中：Y是单键，n是1、2、3或4，X是O）的制备是如下进行的，即在胺碱如三乙胺和惰性溶剂存在下通过常规方法用保护化合物如叔丁基氯二苯基甲硅烷处理，溴苯基烷基醇A形成保护的溴苯基烷基化合物B，

式中：n是1，2，3或4

式中：Pro代表保护基团。

在与溴苯基烷基醇A反应中所适用的保护化合物的实例包括（但不限于）：

（氯二甲基叔己基    （氯二甲基叔丁基

甲硅烷）    甲硅烷）

（叔丁基氯二苯基甲硅烷）