[发明专利]8-取代黄嘌呤的制备方法

说明书

本发明涉及新的治疗方法以及具有药理活性的某些新的化合物，制备这些化合物的方法，含有这些化合物的药物组合物及这些化合物和组合物在医学上的应用。

“分子药理学”(Molecular Pharmacology)第6卷，第6期，1970，第597－603页公开了1，3－二甲基－8－硝基－黄嘌呤，也公开了该化合物具有分解脂肪的活性。

“化学年刊”(Annalen der Chemie)，47、362－365(1957)公开了1，3－二甲基－8－氨基－黄嘌呤及其制备方法。没有公开该化合物的药理效用。

“药物研究”(Drug Res.)27(1)第19号，1977，第4－14页，Van K.H.Klingler公开了某些1，3－二甲基－8－取代黄嘌呤，它们仅作为苯乙基氨烷基黄嘌呤的合成中的中间体。

“药物研究”(Drug Res.)31(11)第12号，1981，R.G.Werner等、第2044－2048页公开了某些1，3－二甲基－8－取代黄嘌呤，没有公开这些化合物的药理活性。

现已发现某些8－取代黄嘌呤对大脑代谢抑制的影响具有保护作用。所述的化合物改善了在短暂的前脑局部缺血后信息的获得或恢复因此用于治疗大脑血管的和神经元的变性的疾病，该疾病与学习、记忆和识别机能不良包括大脑衰老、多梗塞痴呆、阿尔茨海默型老年性痴呆、与年令有关的记忆减退以及与帕金森病有关的某些疾病有关。

这些化合物也表明具有神经保护活性。因此它们用于预防与由局部缺血现象引起的神经元变性有关的疾病，包括由于心动停止、中风引起的大脑局部缺血，还包括继后的大脑局部缺血现象如由外科和/或分娩中引起的大脑局部缺血。此外，用这些化合物治疗表明有益于治疗由局部缺血后失调的脑功能引起的官能性疾病。

这些化合物也具有增加局部缺血骨胳肌中的氧张力的作用，这种性质导致流过局部缺血骨胳肌的营养血的增加，这也表明本发明的化合物能用作治疗外周血管疾病如间歇性跛行的药剂。

这些化合物也用作磷酸二酯酶抑制剂并能提高环腺苷酸水平，因此可能用于治疗人或非人哺乳动物的增生性皮肤病。

这些化合物也表明具有支气管扩张活性，因此可能用于治疗呼收道疾病如可逆的气道阻塞和哮喘。

现在还意想不到地发现这些化合物是诱导的血嗜曙红细胞增多的优良的抑制剂，因此它们可能用于治疗和/或预防与嗜曙红细胞数目增多有关的疾病，如哮喘，以及与特异反应性有关的过敏性疾病，如荨麻疹、湿疹和鼻炎。

某些新的化合物也表明具有有用的腺苷A1拮抗活性。

最后这些化合物还表明具有优良的代谢稳定性。

因此，本发明提供了治疗脑血管疾病和/或与大脑衰老有关的疾病和/或预防与由局部缺血现象引起的神经元变性有关的疾病和/或外周血管疾病和/或增生性皮肤病和/或呼吸道疾病和/或治疗或预防与嗜曙红细胞数目增多有关的疾病以及与特异反应性有关的过敏性疾病的方法，该方法包括给所需的人或非人哺乳动物服用有效且无毒量的式(I)化合物或其适合的药物上可接受的盐：其中R¹和R²各自独立地表示烷基或式(a)的部分：

－(CH₂)_m－A                (a)其中m表示零或整数1、2或3；A表示取代的或未取代的环烃基；R³表示卤原子、硝基或－NR⁴R⁵基团，其中R⁴和R⁵各自独立地表示氢、烷基或烷基羰基或R⁴和R⁵一起与氮连接形成任意取代的杂环基。

另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其合适的药物上可接受的盐的用途，即用于药剂的制备，该药剂用于治疗脑血管疾病和/或与大脑衰老有关的疾病和/或预防与由局部缺血现象引起的神经元变性有关的疾病和/或外周血管病和/或增生性皮肤病和/或呼吸道疾病和/或治疗或预防与嗜曙红细胞数目增多有关的疾病以及与特异反应性有关的过敏性疾病。

本发明也提供了一种药物组合物，它包括式(I)化合物或其合适的药物上可接受的盐和药物上可接受的载体。

本发明还提供了一种药物组合物，它包括式(I)化合物或其合适的药物上可接受的盐和药物上可接受的载体。其条件为在式(I)化合物中，当R¹和R²均表示甲基时，R³不为硝基。