[发明专利]使用核苷衍生物的协同组合物抑制人免疫缺陷病毒

说明书

本发明涉及使用核苷衍生物的组合物抑制人免疫缺陷病毒（HIV）复制，从而限制HIV感染的后果。本发明的关键在于发现联合使用的核苷酸衍生物具有协同作用，这样，这些药剂的联合有效剂量低于用于个体之单一药物治疗剂量的总和;抗病毒活性的提高并不伴有细胞毒性的相应增加;事实上，与分别给予同一化合物时相比，核苷酸衍生物之组合物对未感染细胞的毒性更小些。

人免疫缺陷病毒（HIV）是一种人反转录病毒，据信它是后天获得性免疫缺陷症（AIDS）和AIDS相关综合症（ARC）的病原因子。HIV病毒粒子或病毒颗粒是直径约1000的球形体。颗粒外包有一层由被感染之宿主细胞的外膜衍生物脂质双分子膜。研究表明，病毒膜是一种衣壳糖蛋白，其作为160kd前体合成、然后被加工成两种糖蛋白：跨越脂质双层的gp41和延伸到脂质双层外的gp120。衣壳包裹着一个由p24和p18蛋白质构成的核心。核心内携带有病毒RNA，以及反转录酶的几个拷贝（该酶用于催化病毒DNA的组装）。

HIV基因组合有编码反转录病毒颗粒成分的三个基因：env（其编码衣壳蛋白质）、gag（其编码核心蛋白质）和pol（其编码反转录酶）。这三个基因的两侧接有称为长末端重复顺序（LTR）的核苷酸伸展段。LTR包括了具有控制病毒基因之表达作用的顺序。但与其他反转录病毒不同的是，HIV的基因组至少包含5个附加基因，已知其中3个有调节功能，认为其表达可影响病毒的致病机制。tat基因编码一种有HIV基因表达之强反活化剂功能的蛋白质，因此对病毒复制的放大起着重要作用。rev或trs/art基因可通过发挥抗阻遏机制向上调节HIV的合成;rev可使被整合的HIV病毒选择性地产生调节蛋白或病毒粒子成分。相反地，nef或3′-orf基因则可通过产生一种胞浆蛋白质向下调节病毒的表达，该蛋白质可能通过第二信息抑制HIV基因组的转录。vif或sor基因对病毒粒子形成并不重要，但它对有效地产生感染性病毒粒子是很关键的，并可影响病毒在体外的传播。pr或R基因编码一种未知功能的免疫原性蛋白质。

据信HIV感染之免疫致病机理的重要基础是T淋巴细胞中辅助/诱导细胞亚群（其可表达CD4蛋白）的耗竭，而导致极度免疫抑制。这些免疫细胞的病毒杀伤被认为是削弱HIV对免疫系统之影响的主要因素。衣壳糖蛋白在HIV进入CD4阳性宿主细胞中起重要作用。已知gp        120部分可直接与细胞CD4受体分子结合，从而造成HIV对表达CD4受体之宿主细胞〔如T辅助细胞（T4细胞）巨噬细胞等〕的趋向性。

HIV结合到CD4分子上之后，病毒进入细胞内并脱去外膜。一旦进入细胞内，基因组RNA即在反转录酶的催化下转录成DNA。然后前病毒DNA被整合到宿主染色体DNA中，此时感染便处于“休眠”或潜伏期。一旦激活后，前病毒即被转录。转译和转译后加工导致病毒装配，且成熟的病毒颗粒由细胞表面伸出来。

当病毒粒子主动复制时，通常宿主CD^{+₄细胞即被杀死。但HIV发挥其细胞致病作用的确切机理尚不明瞭。已提出了许多有关HIV感染之免疫致病和细胞病理作用的机理：大量未整合的病毒DNA在被感染细胞内的积聚;当大量病毒脱离细胞表面时细胞膜的通透性显著增加;或推测HIV可能诱导被感染T4细胞的终未分化而缩短了细胞寿命。越来越多的证据表明CD4分子和病毒衣壳在HIV感染的细胞内以某种方式促进细胞融合，而在细胞病理效应中起作用。在HIV感染的细胞病理学中，主要特征是形成多核合胞体，其为可能是gp        120/gp        41衣壳蛋白诱导的多达500个细胞的融合体。反之，HIV感染的巨噬细胞则可能连续产生HIV，而长时间内没有细胞致病作用;因此认为巨噬细胞是HIV的主要储库，且可能负责将病毒运输到中枢神经系统内（Gartner        et        al.，1986，Science        233∶215-219）。}

迄今为止还不能治愈爱滋病（AIDS）。目前正在试用疫苗控制病毒在人群中的传播。但控制已感染病人体内疾病过程则主要是使用抗病毒药剂。