[发明专利]制备1,5-苯并硫氮杂衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种用于制备由下式（Ⅰ）表示的1，5-苯并硫氮杂衍生物（1，5-benzothiazepine）的新方法：

其中R¹和R²中的一个是低级烷基或卤原子，另一个是氢（原子），R³是低级烷基或低级烷氧基。

上述1，5-苯并硫氮杂衍生物（Ⅰ）可用作合成例如具有良好降血压活性的相应的3-乙酸基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-1，5-苯并硫氮杂衍生物的中间体。

迄今为止，已经知道一种制备1，5-苯并硫氮杂衍生物（Ⅰ）的方法（美国专利号4，567，175和4，590，188），其中，在一溶剂（例如二甲苯）中加热由下列结构式（Ⅱ）表示的丙酸衍生物，

式中R⁴代表氢原子或酯残基，R¹、R²和R³具有有与上述定义相同的含义，由此引起分子内闭环反应。然而，该方法存在有这样的问题，即所述分子内闭环反应要求很长的时间。

本发明人对各种研究进行了分析，结果发现，当化合物（Ⅱ）的分子内闭环反应是在特定的磺酸化合物存在下进行时，可在短时间内由反应制备化合物（Ⅰ），并获得良好的收率。本发明是在这样的发现基础上建立的。即根据本发明，

通过在由下式（Ⅲ）代表的磺酸化合物存在下，

其中R⁵代表低级烷基或取代或未取代苯基，使由下式（Ⅱ）代表的丙酸衍生物进行分子内闭环反应，

其中R¹、R²、R³和R⁴具有与上述定义相同的含义，从而制得由式（Ⅰ）代表的1，5-苯并硫氮杂衍生物。

用于本发明分子内闭环反应的磺酸化合物（Ⅲ）的例子包括例如式（Ⅲ）中R⁵为具有1至4个碳原子的烷基（诸如甲基、乙基或丙基或丁基）或可由这些烷基中的至少一种基团取代的苯基的化合物，具体地说，最好采用甲磺酸或对-甲苯磺酸。所述磺酸的量并不具体限定，但通常其使用量为0.5至10%（重量），更好为约1至约6%（重量），以化合物（Ⅱ）为基准。

本发明的分子内闭环反应最好在回流下于一合适的溶剂中进行。作为溶剂，较佳采用高沸点溶剂诸如二甲苯、甲苯和二氯苯，其中最好采用二甲苯。与反应系统中没有磺酸化合物的情况相比，反应时间可以是极短的，例如，当采用二甲苯作为溶剂时，反应可在约30分钟终止而不是相比之下约4小时终止。

通过简单和方便的操作，例如将反应混合物冷却，由过滤收集析出的晶体、以及用一合适的溶剂（例如乙醇、含水乙醇等）将其洗涤，可将形成的所需化合物（Ⅰ）分离而成为不含磺酸化合物（Ⅲ）的纯产物。

以已知的方法，例如美国专利号4，567，175和4，590，188中所述的方法（其内容作为参考结合入本文中），可将由此获得的化合物（Ⅰ）转变为相应的3-乙酸基-5-（β-二甲基氨基乙基）-1，5-苯并硫氮杂衍生物或其药学上可接受的盐，上述衍生物由下式（Ⅵ）表示：

其中R¹、R²和R³具有与上述定义相同的含义。

根据上述本发明的方法，分子内闭环反应可在短时间内终止，并可以高的收率和高纯度获得所需化合物。因此，从工业角度来看，与反应在无磺酸化合物存在下进行的常规方法相比，本发明的方法是极其优良的。

根据日本待批专利公告号225174/1984或202871/1985中揭示的方法，可制得起始化合物（Ⅱ），但可通过使由式（Ⅳ）表示的苯硫酚化合物

（其中符号的含义与上述定义相同）与由式（Ⅴ）表示的旋光性反（式）-缩水甘油酸酯

（其中符号的含义与上述相同）反应来制备旋光性化合物（Ⅱ）（式中R⁴为酯残基），即由下式（Ⅱ-a）表示的旋光性苏-丙酸酯衍生物：

其中R^4l代表酯残基，★表示所述碳原子是不对称碳原子，R¹、R²和R³的含义与上述定义相同。