[发明专利]氟化花生四烯酸衍生物

说明书

本发明涉及某些氟化花生四烯酸衍生物以及它们在医药上的用途。

脂肪氧合酶是将花生四烯酸氧化成氢化过氧二十碳烷四烯酸（HPETEs）的酶，在多种哺乳动物的肺，乳突细胞，血小板及白细胞等组织中找到过该酶，HPETEs又可还原成相应的羟基二十碳烷四烯酸（HETEs）。脂肪氧合酶按花生四烯酸被氧化的位置进行分类。血小板通过12-脂肪氧合酶将花生四烯酸代谢为12-HETE，而多形核白细胞中含有5-及15-脂肪氧合酶，它们可将花生四烯酸分别氧化为5-HPETE和15-HPETE。

5-HPETE为白细胞三烯A₄的前体，其为白细胞三烯两个性质截然不同组中一个不稳定的前体。它们之中首当其冲的是多肽-脂质白细胞三烯LTC₄和LTD₄，它们是继LTA₄与谷光甘肽反应，再与γ-谷氨酰基转移-肽酶反应形成半胱氨酸基-甘氨酸加合物之后形成的。这些化合物说明有生物学活性，被称为过敏反应的慢反应物质（SRS-A）。

这些白细胞三烯是强有力的平滑肌收缩剂，它不仅对平滑肌特别有效，而且对其它组织也有效。它们也可以促进粘液的产生，调节血管渗透性的改变，并且对于人体的皮肤来说是强有效的致炎剂。对于人的气管，支气管及肺实质部位来说，白细胞三烯还是强效的致痉物。对正常的志愿者以气溶胶形式给药，结果发现白细胞三烯的效力要比组织胺本身强约3800倍。体外研究显示由于人体肺或乳突细胞的抗原激发，导致了较大剂量的白细胞三烯的生成与释放。基于此原因，通常认为对于气喘及过敏症状来说是主要的贡献因子。白细胞三烯第二组中最重要的化合物是白细胞B₄，其为二羟脂肪酸。这个化合物对于中性白细胞来说是强效的趋化剂，此外它还可调节这些细胞的其他功能。白细胞三烯亦可影响其它类型的细胞，如淋巴细胞，并且被认为可以抑制T-淋巴细胞中白细胞抑制因子的植物血细胞凝集素诱导的加工。在体内白细胞三烯B₄还是一个强效的痛觉过敏剂，并且可以通过中性白细胞依赖机制来调节血管的渗透性改变。

牛皮癣是一种人体皮肤病，它侵袭总人口的2-6%，目前尚不能给予充分的治疗。在牛皮癣损害发展过程中，最早期的事件之一是白细胞对皮肤部位的恢复。在人体患有牛皮癣的皮肤上，发现游离花生四烯酸及脂肪氧合酶产物的水平处于非正常的高水平。在这些白细胞三烯中，白细胞三烯B₄已在人体患有牛皮癣的皮肤上的水疱流质中被鉴定出，当白细胞三烯B₄被注入人体皮肤时，它将引起中性白细胞在注射部位显著积蓄。进一步，在具有稳定性的牛皮癣的人体上，损害部内注射15-（S）-HETE（一种5-和12-脂肪氧合酶的抑制剂），将引起牛皮癣部位相当大的改善。

白细胞三烯通过它们调节白细胞和淋巴细胞的功能，成为重要的炎症疾病的介质。通常认为，许多在有过敏反应及风湿性关节炎病的人身上，观察到的症状与白细胞三烯的存在有关。

申请者现在发现了一种新型的氟化花生四烯酸衍生物，该物质是强效的5-脂肪氧合酶抑制剂，脂肪氧合酶负责将花生四烯酸转到白细胞三烯上，这些新化合物是有用的抗过敏及抗炎剂，可用于治疗气喘，过敏，变态反应，风湿性关节炎，牛皮癣及心血管疾病。

具式Ⅰ的氟化花生四烯酸衍生物：

其中，R₅和R₆之一为氟基团，且另一个为氢或R₅和R₆分别为氢;

R₈和R₉之一为氟且另一个为氢;

X为基团C（O）OR′其中R′为氢，直链（C₁-C₆）烷基，或

X为具有式-C（O）OCH₂CH（OR″）CH₂（OR″′）的基团，

其中R″为长链脂肪酸残基，且其中的R″′为氢或长链脂肪酸残基，或

X为-C（O）NH₂或-C（O）NH（OH）基团，或

X为1H-四唑-5-基;且

R为具有下列结构式之中的一个的基团，

其中R₃为氢或直链（C₁-C₄）烷基且R₄为氢或直链（C₁-C₆）烷基，且其中的虚线表示可选择的双或叁键。