[发明专利]新型芳构化酶抑制剂4(5)-咪唑

说明书

本发明涉及取代咪唑衍生物和它们的无毒的，药学上可接受的酸加成盐，以及含有上述化合物的药物组合物的制备和用途。

本发明的咪唑衍生物具有通式（Ⅰa）和（Ⅰb）

其中R₁，R₂，R′₁和R′₂可以相同或不同，是H，CH₃，C₂H₅，C₃H₇，OCH₃，OH，CH₂OH，NO₂，NH₂，CN，CF₃，CHF₂，CH₂F或卤素;R′是H或，其中的R₃是H，CH₃或卤素;R₄是H;R₅是H或OH;R₆是H或OH;R₇是H;或R₄和R₆一起形成一个键，或R₅和R₇一起形成一个键;X和Y可以相同或不同，是一个键，一个直链C_1～2烷基或相应的链烯基;Z是0-2;

其中R₁，R₂，R′₁和R′₂可以相同或不同，是H，CH₃，C₂H₅，C₃H₇，OCH₃，OH，CH₂OH，NO₂，NH₂，CN，CF₃，CHF₂，CH₂F或卤素;R′是H或，其中的R₃是H，CH₃或卤素;R₄是H或OH;R₅是H;或R₄和R₅一起形成一个键;Y是0～4。

这些化合物的无毒的，药学上可接受的酸加成盐也属于本发明范围。

式（Ⅰa）和式（Ⅰb）化合物与有机酸或无机酸形成其酸加成盐。因此它们可以形成许多药物上有用的酸加成盐，例如氯化物，溴化物，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，磺酸盐，甲酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐，抗坏血酸盐等。

本发明包括至少含有一种式（Ⅰa）或（Ⅰb）化合物或其无毒的，药物上可接受的盐，以及合适的药物上可接受的载体的药物组合物。

现已发现本发明化合物，随取代基R′，R₁，R₂，R₁′和R₂′而定，具有不同程度的抑制芳构化酶和碳链裂解酶的性质。在它们中间有选择性好的抑制芳构化酶的化合物，这些化合物在雌激素依赖性疾病如乳腺癌的治疗上是有价值的。

式（Ⅰa）化合物可以用下列方法制备。式（Ⅰa）中的支链部分：

是相同的化合物可以通过一连续反应制备，该反应包括式（Ⅱa）4（5）-咪唑衍生物或其1-苄基衍生物（Ⅲa）和适当的芳基或芳烷基卤化镁（Ⅳa）进行Grignard反应，然后脱水并氢化。

在式（Ⅱa）到（Ⅳa）中，R是烷基，最好是低级烷基，n是0-2，Hal是卤素。第一步反应，即Grignard反应，生成下面式（Ⅴa）化合物。

在这个反应中，芳基或芳烷基卤化镁衍生物可以是，例如：芳基或芳烷基溴化镁衍生物，其制备可以通过相应的芳基或芳烷基溴化物衍生物和镁反应。如果R₁和/或R₂是OH、CH₂OH或NH₂时，不能制备Grignard试剂（Ⅳa）。在这个反应中所用的适当溶剂包括各种醚，最好是四氢呋喃。

芳基或芳烷基卤化镁衍生物可用常规方法制备，即通过在适当的溶剂例如四氢呋喃中加入芳基或芳烷基卤化物的衍生物，并在反应混合物的沸点温度下将其滴加到被四氢呋喃包围的镁屑中，当镁屑反应完时，将混合物稍稍冷却，然后一点点加入固体4（5）-咪唑衍生物（Ⅱa）或它的1-苄基取代衍生物（Ⅲa），或滴加其四氢呋喃溶液。加完后，将反应混合物回流至所有的4（5）-咪唑衍生物都已反应完全。反应时间为1-5小时。