[发明专利]丁胺卡那霉素的合成新方法

说明书

丁胺卡那霉素（Amikacin;BB-K8）系卡那霉素A的半合成衍生物，为一广谱抗菌素，现有文献曾报导过丁胺卡那霉素的合成方法，如川口等在J.Antibiot.1972，25：695;宫野等在日本公开特许公报76-86445，US 3，974，137、US 4，160，082、日本公开特许公报80-00306中介绍的合成方法，但这些方法普遍存在反应选择性不高、产物分离困难等缺点。1979年梅泽等在Tetrahedron lett 1979，51：4951、US 4，297，485中介绍了以二价金属离子使卡那霉素A C₁和C^″₃位氨基分别与C^″₂和C^″₄位羟基螯合制得复合盐，再以苄氧羰基保护C₃和C^′₆位氨基制得3，6′-双苄氧羰酰基卡那霉素A，然后用三氟乙酸乙酯部分性地保护C^″₃位氨基，接着在C₁位氨基上引入苄氧羰酰氨基-2-羟基丁酰基，再经过催化氢化脱除保护基，以离子交换树脂分离纯化制得成品，该方法由于采用氢解脱保护基以及用硫化氢去除金属离子，因而不宜于工业化生产。

本发明系采用新型保护剂S-（4，6-二甲基-2-嘧啶基）-硫代碳酸叔丁酯（简称BOC-S）选择性的保护卡那霉素A的氨基和2-羟基-4-氨基丁酸的氨基，且采用廉价的酸、碱脱除保护基，最后应用离子交换树脂以不同浓度的碱液分离成品，该方法适宜于工业化生产，在目前尚未见文献报导。本发明中的酸碱为常用有机或无机的酸或碱，使用的离子交换树脂可以是C-107、D-111，111，112×1，122，CG50，Amberlite-IRC-50，或其它弱酸型阳离子交换树脂。

本发明的制备方法如下列图示的反应式：

本方法采用醋酸锌与卡那霉素A硫酸盐或卡那霉素A碱[Ⅱ]反应制得卡那霉素A的锌复合盐，再与保护剂S-（4，6-二甲基-2-嘧啶基）-硫代碳酸叔丁酯（BOC-S）反应制得3，6-双叔丁氧羰酰卡那霉素A（Ⅲ），用国产C-107大孔或上述其它离子交换树脂纯化（收率80%以上）后，与三氟乙酸乙酯反应，产物可以不经分离而直接与叔丁氧羰酰氨基-2-羟基丁酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯反应，所得中间体仍不需分离，直接以常用的酸碱反应脱除保护基，并通过国产C-107大孔离子交换树脂或其它上述树脂吸附，以0.1-3N的氨水，碱水溶液梯度洗脱，分离除去卡那霉素A、锌离子以及其它杂质后得到产品，反应总收率超过55%，最高可达65%以上（以卡那霉素A硫酸盐计算），（目前国内工业生产最高收率约为30%）。

本发明方法的优点为：（1）.各步反应的选择性高，收率高;产物易于分离纯化，（2）.各步反应条件温和，无特殊设备要求。（3）.将原有文献报导的七步反应简化为“二锅煮”，操作简便。（4）.采用一般的酸碱脱除保护基，方法简便，价格低廉。（5）.应用国产的离子交换树脂分离中间体及纯化成品，以上优点尤其适宜于工业化生产，可以较大幅度地降低成本，以每公斤原料成本降低2000元计算，年产5吨丁胺卡那霉素则每年可增值1千万元。

实施例一：

3，6-双叔丁氧羰酰卡那霉素A（简称双保护物）〔Ⅲ〕的制备。

将卡那霉素A单硫酸盐5.82克悬浮于二甲基亚砜中，加醋酸锌11克，三乙胺5毫升，水适量，室温搅拌反应48小时，加入S-（4，6-二甲基2-嘧啶基）硫代碳酸叔丁酯（简称BOC-S）7克  升温至40-60℃反应10小时，用水稀释后经C-107大孔离子交换树脂吸附，然后以2N的氨水和苛性碱水溶液洗脱，收集所需部分（茚三酮显色部分）蒸干即得5.74克收率83.9%（纯度95.59%）同时也可分别分离得到少量未反应的卡那霉素A及锌盐。

实施例二：

3，6-双叔丁氧羰酰卡那霉素A〔Ⅲ〕的制备。

将卡那霉素A碱4.84毫克溶解于二甲基甲替胺中加醋酸锌1.1克，水适量，室温反应48小时，然后按实施例一的方法处理得530毫克.

实施例三：

3，6-双叔丁氧羰酰卡那霉素A〔Ⅲ〕的制备。

将卡那霉素A硫酸盐（5.82克）悬浮于二甲基亚砜中加NaOH0.08克水溶液，加醋酸锌11克，室温反应10小时，然后按实施例一方法进行处理得5.64克，收率82.4%。

实施例四：

丁胺卡那霉素〔Ⅰ〕的制备。